198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 198207 B 20 20. példa 3S,16S-14,15-dihidro-14-eloxiknrbonil-eburnumenin .A * és .B ' epimer 50 g (+)-3S,16S-14-etosikarbonil-eburnámén int 375 ml etilalkoholban szuszpendálunk, 10 g 10%-os csontszenes palládium 40 ml diinetilformamidban készült szuszpenzióját adjuk hozzá és keverés közben még 25 ml hangyasavat adunk hozzá. Az elegyet ezután négy órán át 40 °C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten szűrjük a katalizátort és két részletben, összesen 150 ml 50%-os, 60 °C-os vizess etilalkohollal mossuk. A kapott szűrletet csökkentett nyomáson 200 ml-re bepároljuk, 300 ml diklórmetánt és 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben koncentrált vizes ammóniával pH = 9 értékre lúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és a vizes fázist még 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat szárazra pároljuk. a. ) .A- epimer: (+)-3S,16S,14R-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin (Illb) kinyerése A bepárlási maradékhoz 100 ml etilalkoholt adunk és 15 °C-on két órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml hideg etanollal fedve mossuk. A kapott cím szerinti termék tömege: 21,5 g. Olvadáspont: 151-154 °C. [oCJd20 = +111,1° (c = 1, CHCb). b. ) .B■ epimer: (-)-3S,16S,14S-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin (Illa) kinyerése Az a.) pontban nyert anyalúghoz szobahőmérsékleten keverés közben 150 ml desztillált vizet adagolunk. Az oldat tejszerü lesz, melyből hamarosan kristálykiválás indul meg. Ezután -5 °C-on keverjük két órán ót. A kivált kristályokat szűrjük és kétszer 5 ml 0 °C-os 50%-os vizes etanollal fedve mossuk. A nyert nyers cím szerinti termék súlya: 26,2 g. Olvadáspont: 88-90 °C. [cóJd20 = -89,9° (c = 1, CHCb). Az Így nyert nyers terméket 50 ml diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék tömege: 20,4 g. Olvadáspont: 91-92 °C. [oCId20 = -102,8° (c = 1, CHCb). 21. példa(+)-3S,16S,14S,14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (Ib) 17,7 g, a 20. példa a.) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 475 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk. -30 °C-on 4,75 g lítium-alumínium-hidridet az oldathoz adunk nitrogén atmoszférában és egy óra alatt 0 °C-ra felengedjük keverés közben a reakcióelegy hőmérsékletét. 20 °C-on 10 ml etilalkoholt, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, amelyet három részletben, összesen 150 ml forró tetrahidrofurónnal mosunk. Az egyesitett tetrahidrof urános oldatokat 150 ml telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, 2 g celittel szűrjük és a szerves fázist gondosan elválasztjuk 10 °C-on. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 12 ml etanollal forraljuk és 0 °C-on szűrjük, 4 ml hideg etanollal mossuk. A kapott cim szerinti termék tömege: 14,5 g (92%). Olvadáspont: 168-169 °C. [cOu20 = +64,2° (c = 1, CHCb). 22. példa (- )-3S, 1 CS, 14R-14,15-dihidro-14-hidroximetil-(■burnamenin (la) 20 g, a 20. példa b.) pontjában leirt módon előállított vegyületet 500 ml abszolút tetrahidrof uránban oldunk. -30 °C-on 5 g litium-alumínium-hidridet adunk hozzá. Egy óra alatt 0 °C-ra engedjük fel a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben. 20 °C-on 10 ml etilalkoholt és 10 ml vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrjük, amelyet három részletben, összesen 150 ml forró tetrahidrofurónnal mosunk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatot 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, 2 g celittel szűrjük és gondosan elválasztjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml etanollal forraljuk és 0 °C-on szűrjük, 5 ml hideg etanollal fedve mossuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 16 g (90%). Olvadáspont: 191-193 °C. (allo20 = -65,5° (c = 1, CHCb). 2,3. példa JR, 16R-14,15-dibidro- 14-metoxikarbonil-eburnamenin .A' és ,B‘ epimer 4 g (-)-3S,16S-14-etoxikarbonil-eburnamenint 35 ml metilalkoholban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,2 g 10%-os csontszenes palládium 5 ml dímetilformamidban" készült szuszpenzióját és keverés közben 3 ml hangyasavat. Az elegyet 50 °C-on keverjük másfél órán át. Ezután kiszűrjük a katalizátort, amelyet két részletben, összesen 20 ml 40 °C-os, 50%-os vizes metanollal mosunk. A •szűrletet csökkentett nyomáson 20 ml-re pároljuk, 25 ml-re kloroformot és 20 ml vizet adunk hozzá, majd keverés közben koncentrált vizes ammóniával pH = 9 értékre lúgositurik. Elválasztás után a vizes fázist 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
