198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 198207 B 18 és a., katalizátorra kivált anyagot két részletben, összesen 200 ml 15%-os vizet tartalmazó 60-70 °C-os etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban harmadára pároljuk, a maradékhoz 70 ml diklórmetánt és 100 ml vizet adunk, majd erőteljes keverés mellett vizes ammóniuin-hidroxid oldattal pH = 9-re lúgosítunk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, a vizes fázist 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 ml etanollal forraljuk és 0 °C-on szűrjük a cím szerinti vegyületet. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 7 g (87,5%). Olvadáspont: 172-173 °C. [oCId20 = +175,5° (c = 1, CHCb). 15. példa (-)-3R,16S,14R-14,15-dihidro-14-etoxikavbonil-eburnamenin hidroklorid (Illb HC1) 1,5 g, a 14. példában leírtak szerint előállított (+)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenint 20 ml abszolút etanolban oldunk és 0,1 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd pH S 6 értékig ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk és 10 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát, felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 3 ml etanolban oldjuk és sósavas etanolt adunk hozzá pH 2-3 érték eléréséig. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, kevés hideg etanollal fedve mossuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 1,0 g. Olvadáspont: 239-241 °C. [cC]d2° -80,4°. 16. példa (+)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14-metoxikavbonil-eburnamenin (Illa) Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként (-)-3R,16S-14-metoxikarbonil-eburnamenint alkalmazunk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 43,2 g (91,5%). Olvadáspont: 219-221 °C. [cC]d20 = +181,5° (c = 1, CHCb). 17. példa (+)-3R, 16S, 14R-14,! 5-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (la) 3,65 g a 16. példában leírtak szerint előállított (+)-3R,16S,14S-14,15-dihidro-14- -metoxikarbonil-eburnameninból kiindulva, mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el. Az oldószerek és reagensek mennyisége természetesen a beméréseknek megfelelően arányosan kisebb. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 3,2 g (95,6%). Olvadáspont: 204-205 °C. [iCId20 = +132,4° (c = 1, CHCb). 19. példa (-)-3R,16S,14S-14,15-dihidvo-14-hidroximetil-eburnamenin (Ib) 5 g, a 15. példában leírtak szerint előá ütött (-)-3R,16S,14R-14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-eburnamenin hidrokloridot 50 ml benzolban szuszpendálunk, 10 ml vizet adunk hozzá és intenzív keverés mellett koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal pH = 9 értékre lúgosítunk. Ezután elválasztjuk a szerves fázist, amelyet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítunk, a száritószertől szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott olajat 83 ml abszolút -tetrahidrofuránban oldjuk és -30 °C-ou 0,7 g litium-aluminium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lassan 20 °C-ra felmelegedni, majd ezen a hőfokon tovább 1 órát keverünk. Az elegyhez 4 ml metanolt és 1 ml vizet adunk, a kivált csapadékot szűrjük, és két részletben összesen 50 ml meleg tetrahidrofuránnal mossuk. A kapott tetrahidrofurános szűrletet egyesítjük, 20 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. A kivált sót szűrjük és elválasztás utón a tetrahidrofurános oldatot bepároljuk. A kapott terméket 5 ml diizopropil éterben forrón oldjuk, celittel szűrjük, a szűrletet -5 °C-on szűrjük. A kai_>ott cim szerinti vegyület tömege: 2,87 g (72%). Olvadáspont: 109-171 °C. [nflu20 = -24,3° (<: = 1, CHCb). 19. példa (-)-3S, 16R.14R-14,15-dihidro-14-propioniloximetil-eburnainenin (la) 1 g a 3. példában leírtak szerint előállított (-)-3S,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroxin etil-eburnameninhez 5 ml propionsavanhidridet adunk, keverés közben 1,5 órán át 130 °C-on tartjuk. Az oldathoz 20 ml diizopropilétert adunk, majd sósavas izopropanollal pH = 1 értékre savanyítunk. A kivált c'm szerinti vegyület hidrokloridját szűrjük, 5 nd diizopropil-éterrel fedve mossuk, súlya: 1,5 g. Az így nyert sót 25 ml kloroformban oldjuk és 10 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal jól összerázzuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 3 ml n-hexánból kristályosítjuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 0,8 g. Olvadáspont: 81 °C. [oClu20 = -63,2° (c = 1, CHCb) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
