198206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotriazin-dioxid származékok előállítására
11 HU 198206 B mid-l,l-dioxid 75 ml metilén-kloriddal, amely 484 mg (0,0048 mól/,0,67 ml) trietil-amint tartalmaz, készített oldatéhoz alapos keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,2 g (0,0048 mól) d-cC-(6-metoxi-naft-2-il)-propio- 5 nil-kloridot (D. elöállításmód szerinti termék) 25 ml metilén-kloridban oldva. A keletkező reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután egymást követően extraháljuk kétszer telitett, 10 vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban betőményítjük, így 41,8 g sárga 15 színű habot kapunk. A habot szilikagél-oszlopra visszük és 9:1 térfogatarényú metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel eluáljuk és így elvégezzük a kívánt szétválasztást. A kivánt eluátumot bepéroljuk és így 1,0 g nyers tér- 20 méket kapunk sárga színű hab alakjában, amelyet később kis mennyiségű toluolba keverünk. Ezután petrolétert adunk az elegyhez és addig keverjük, ameddig gumiszerű anyag nem keletkezik. Ekkor az oldószert 25 dekantálással elkülönítjük, a gumit pedig friss petroléterrel trituráljuk. Eközben az elegyet keverjük egy óra hosszat, majd dekantáljuk és utána ezt a folyamatot még kétszer megismételjük. Végül a gumit friss pet- 30 roléterrel körülbelül 64 óra hosszat keverjük és eközben finom, fehér színű por képződik. A port leszivató szűréssel összegyűjtjük, jó alaposan mossuk dietil-éterrel és utána vákuumban szárítjuk állandó súlyig. Ily módon 35 33%-os kitermeléssel 620 mg tiszta d-4-[aC-6- -metoxi-naft-2-il)-propionil-oxi]-2-metil-N-(2- -piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk. Op. 125 °C. A tiszta terméket vékonyréteg-kromatográfiával és 40 elemi analízissel jellemezzük. Analízis C29H25N3OZS képletre számítva Számított: C 64,07; H 4,64; N 7,73% Talált: C 63,87; H 4,68; N 7,74% 45 5. példa 450 mg (0,00135 mól) 4-hidroxí-2-metil-N- (2-piridil)- 2H-1,2- be nzotiazin-3- kar boxamid-l,l-dioxid 50 ml metilén-kloriddal, amely 191 mg (0,00189 mól, 0,26 mól) trietil-amint tartalmaz, készített oldatához erőteljes keverés közben nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadunk 492 mg (0,00189 mól) oC—(3— -fenoxi-fenil)-propionil-kloridot (E. előállításmód Bzerint kapott termék) 25 ml metilén- ^5 -kloridban oldva. A keletkező reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük négy óra hoszszat. Ezután a reakcióelegyet egymás után extraháljuk kétszer telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer telített, 60 vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betőményítjük, így vörösbarna színű olajat kapunk. Az olajat szilikagél-oszlopra visszük és 9:1 térfogatarényú 8 metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel eluáljuk, Így a kívánt szétválasztást elvégezzük. A megfelelő eluátumot bepéroljuk és így lényegében tiszta terméket kapunk sárga színű olaj alakjában, amelyet nagyvákuumban tartunk három óra hosszat. Ily módon végül 230 mg tiszta 2-metil-4-[oC-(3-fenoxi-fenil)~ -propionil-oxi]-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin- 3-karbox'ami d-1,1- dioxid-hidrátot kapunk 31%-os kitermeléssel sárgásfehér hab alakjában. Op. 80-85 °C. A tiszta terméket tömegspektrosz kópiás, vékonyrétegkromatográfiAs és infravörös spektroszkópiás elemzéssel azonosítjuk az elemi analízis mellett. Analízis C30H25N3O6S.H2O képletre számítva Számított: C 62,81; H 4,75; N 7,33% Talált: C 63,09; H 4,81; N 6,48% 6. példa 485 mg (0,00146 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 35 ml metilén-kloriddal, amely £07 mg (0,00205 mól), 0,29 ml) trietil-amint tartalmaz, nitrogéngáz légkörben hozzácsepegtetjük 539 mg (0,00205 mól) cC-(2-fluor-4- - bifenilil)-propionil-kloridot (F. elöállításmód szerint kapott termék) 15 ml metilén-kloridban oldva. E lépés befejezése után a keletkező reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük négy óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet egymás után extraháljuk telitett, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer és telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a keletkező szűrletet ezt követően vákuumban betőményítjük. Ily módon sárga színű olajos maradékot kapunk, amelyet etil-acetáttal triturálunk, ezután leszívatással szűrünk és így 325 mg halványsárga szilárd anyagot különítünk el. E szilárd anyag vákonyrétegkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy ez a reagálatlan piroxikám kiindulási anyag. A fenti lépésben kapott szűrletet vákuumban betőményítjük és a kapott maradékot szilikagél-oszlopra visszük, az eluálást 9:1 térfogatarányú metílén-klorid/etil-acetát-elegygyel végezzük a kívánt termék elkülönítése érdekében. Az eluátumot bepéroljuk és így nyers terméket kapunk egy maradék sárga színű, viszkózus olaj habjaként körülbelül 300 mg mennyiségben. A habot feloldjuk 10 ml metilén-kloridban és a szerves oldatot egymásután mossuk 10 ml 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A keletkező szűrletet betőményítjük és 22%-os kitermeléssel 180 mg tiszta 4—[oC— -(2-fluor-4-bifenilil)-propioniloxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidot kapunk sárga színű olaj alakjában, amely lassan kikristályosodik. A sárga színű szilárd anyag 110-115 °C-on olvad. A tiszta terméket tömegspektroszkópiás, vé-12
