198206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotriazin-dioxid származékok előállítására
9 HU 198206 B 10 felhasználjuk. A terméket mennyiségi kitermeléssel kapjuk. 1. példa 6,5 g (0,019 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2- -piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- -dioxid, amelyet a 3 591 584. számú USA-beli szabadalmi leírásban megadott módon állítunk elő, 200 ml metilén-kloriddal, amely 2,83 g (0,028 mól, 3,87 ml) trietil-amint tartalmaz, készített oldatához erőteljes keverés közben száraz nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 5,76 g (0,029 mól) 2-acetoxi-benzoil-klorid (A. előállitásmód szerinti termék) 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amely 20 °C körüli hőmérsékletnek felel meg, 18 óra hosszat. Ezután a reakeióelegyet egymás után extrahóljuk, először kétszer telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így vörösbarna színű habot kapunk. Ezt az anyagot szilikagél-oszlopra visszük és 4:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel eluáljuk a kívánt elválasztás végett. A kívánt eluátum bepárlása után nyers terméket kapunk, amelyet azután 9:1 térfogatarányú dietil-éter/etil-acetát-eleggyel triturálunk, ily módon fehér szinű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szűrjük és etil-acetátból kétszer átkristályositjuk. így 442 mg tiszta 4-(2-acetoxi-benzoil-oxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Kitermelés: 4%. Op. 170-173 °C. A tiszta terméket tovább jellemezzük vékonyrétegkromatográfiával és infravörös abszorpciós spektrummal az elemi analízis mellett. Analízis C24H19N3O7S képletre számítva Számított: C 58,41; H 3,88; N 8,52% Talált: C 58,20; H 4,13; N 8,41% 2. példa 3,8 g (0,0115 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 200 ml metilén-kloriddal, amely 1,52 g (0,015 mól, 209 ml) trietil-amint tartalmaz, készített oldatához erőteljes keverés közben, száraz nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadunk 3,37 g (0,015 mól) oC-(4- -izobutil-fenil)-propionil-kloridot (a B. előállitásmód szerinti termék) 25 ml metilén-kloridban oldva.. A keletkező reakeióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat. Ezután a reakeióelegyet egymás után extraháljuk először kétszer telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatlal és utána egyszer telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget vizmerd.es nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a keletkező szűrletet ezután vákuumban betöményitjúk. így sárga szinű habot kapunk. A habot átkristályosítjuk etil-acetát/hexánelegyböl és Így 3,6 g tiszta 4-[oC-(4-izobutil-fenil)-propionil-oxi]-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk fehér színű kristályok alakjában. Op. 235-237 °C. A terméket tovább jellemezzük vékonyrétegkromatográfiás és infravörös abszorpciós spektrumokkal az elemi analízis mellett. Analízis C28H29N3O5S képletre számítva Számított: C 64,72; H 5,63; N 8,09% Talált: C 64,37; H 5,75; N 8,07% 3. példa 460 mg (0,00139 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (piroxikám) 35 ml metilén-kloriddal, amely 197 mg (0,00195 mól, 0,27 ml) trietil-amint tartalmaz, készített oldatához erőteljes keverés közben, száraz nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadunk 545 mg (0,002 mól) oC-(3-benzoil-fenil)-propionil-kloridot (C. előállításmód szerinti termék) 15 ml metilén-kloridban oldva. A keletkező reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük négy óra hosszat. A reakeióelegyet ezután egymás utón extraháljuk előbb kétszer telített, vizes nátri ím-hidrogénkarbonót-oldattal és utána egyszer telítettt, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a keletkező szűrletet ezt követően vákuumban betöményitjük, így sárgásbarna színű olajos maradékot kapunk. Ezt az olajos maradékot etil-acetáttal trituráljuk, utána szűrjük és szárítjuk. Ily módon 128 mg sárga szinű szilárd anyagot kapunk, amely reagálatlan piroxikám kiindulási anyag, ahogy a vékonyrétegkromatográfiás elemzés mutatja. Az etil-acetátos szürletet, amelyet a szűrés után kaptunk, vákuumban betöményitjük, a maradékot. szilikagél-oszlopra visszük és az eluálást 9:1 Lérfogatarónyú metilén-klorid/etil-acetát-eleggyel végezzük. A kapott eluátum bepárlása után nyers terméket kapunk olajos maradék alakjában, amelyet 25 ml metilén-kloridban oldunk. A szerves oldatot egymás után mossuk 10 ml 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a szerves réteget ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A keletkező szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és 26%-os kitermeléssel tiszta 4—[oC— (3-benzoil-fenil)-propionil-oxi]-2- -metil-N-(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxariid-1,1-dioxidot kapunk sárga szinű hab alakjában. A tiszta terméket tömegspektroszkópiás, vékonyrétegkromatográfiás és infravörös abszorpciós spektrumokkal jellemezzük. IR(KEr) 5,91, 6,03 és 6,15/u, tömegspektrum: m/e 330, 312, 237, 236 és 173. 4. példa 1,14 g (0,00345 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
