198205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198205 B 4 A kiindulási anyagokat kivént esetben in situ is előállíthatjuk úgy, hogy a reakcióelegyból ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. A reakciót több lépésben is végrehajthatjuk. így a (II), (III), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok közül egyeseket egymással reagéltathatunk, és a kapott közbenső termékeket a maradék kiindulási anyagokkal reagáltathatjuk. így az (I) általános képletű vegyületeket nemcsak az a) reakcióval állíthatjuk elő: a) II + III + IV + V hanem például a b)-d) eljárásokkal is. b) R^CO-CR3 = CH-Q (= VIII; előállítható a III + V-ből) + II + IV, illetve RS-CO-CR5 = CH-Q (= IX; előállítható a IV + V-ből) + II + III; c) X + R!NH-CR6 = CHRS (= X; előállítható a II + IV-bői), illetve XI + R1NH-CR2 = CHR3 (= XI; előállítható a II + III-ból); d) R^-CO-CHRa-CHQ-CHRS-CO-R6 (= XII; előállítható a III IV V-ből) + II. A megnevezett kiindulási anyagok helyett ezen vegyűletek funkciós származékait is reagáltatjuk. Használhatunk például enaminokat (például X és XI), enolótereket (például trialkil-szilil-enolétereket, például trimetil-szilil- vagy dimetil-terc.butil-szílil-enolétereket, tetronsav-metil-észtert vagy enolésztert, például enol-acetátokat, enol-metén-szulfonétokat, enol-paratoluol-szulfonátokat a (III) és (IV) képleteket származékaiként, vagy a (V) általános vegyűletek acetáljait vagy fólacetáljait, és a (II) általános képletű vegyűletek sóit, például hidrokloridjait, szulfátjait, nitrátjait, acetátjait. A (II)—(V), valamint a (VIII)—(XII)-általános képletű kiindulási anyagok ismertek az irodalomból vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például Houben-Weyl). A (II) általános képletű kiindulási anyagokra példaképpen megemlíthetjük az ammóniát, amely gázállapotban vagy vizes vagy vízmentes oldat formájában alkalmazható, továbbá a benzil-amint, A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokra példák a következő vegyületek: acet-ecetsav-metil-, -etil-, -izopropil-, vagy -izobutilészter, A (V) általános képletű tipikus kiindulási anyagok olyan (Va) és (Vb) általános képletű vegyűletek, amelyekben a szubsztituensek előnyösen az orto-helyzetben, valamint előnyösen az aldehidcsoporthoz képest meta-helyzetben vannak. A (Va) általános képletű vegyűletek közül a kővetkezők előnyösek: 2-(o-formil-fenil)-4-fenil-tiazol-, 2-(m-formil-fenil)~4-fenil-tiazol-, 2-(o- vagy m-formil-fenil)-4-o-> -m- vagy p-tolil-tiazol-, 2-(ovagy m-formil-fenil)-4-o-, -m- vagy p-met-4 oxi-fenil-tiazol-, 2-(o- vagy m-formil-fenil)-4-0-, -m- vagy p-fluor-fenil-tiazol-, 2-(ovagy m-formil-fenil)-4-o-, -m- vagy p-klór-fenil-tiazol-, 2-(o- vagy m-formil-fenil)-4- —o—, -m- vagy p-trifluor-metil-fenil-tiazolcsoport. A (Vb) általános képletű vegyűletek közül pedig a következők előnyösek: 3- amino-krotonsav-metil-, -etil-, izopropil-, izobutil-, -2-metoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, -2- -fenoxi-etil-, -2-benziloxi-etil-, -2-diraetil-amino-etil- vagy -2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-észter, 3-metil-amino-krotonsav-raetil—, -etil- vagy izopropil-észter, 3-(2-morfolino-etil-amino)-krotonsav-metil-, etil- vagy izopropil-észter és tetronsav-amid. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek közül tipikusak például a 2-acetil-o- vagy m-(4-fenil-2-tiazolil)-fahéjsav-metil—, -etil- vagy -izopropil-észter, valamint a megfelelő 4-0-, m- vagy -p-tolil-, 4-0-, -mvagy -p-metoxi-fenil-, 4-0-, -m- vagy -p-fluor-fenil-, 4-0-, -m- vagy - p-klór-fe nil-, 4- 0-, -m- vagy -p-trifluor-metil-fenil-2-tiazolil-származékok. A (X) és (XI) általános képletű kiindulási anyagok közül például a H2N-C(CH3)=C-COOA általános képletű vegyűletek a tipikusak, mint például 3-amino-krotonsav-metil-, -etil-, -izopropil-, izobutil-, észter és tetronsav-amid. A (XII) általános képletű kiindulási anyagok közül tipikusak például 3,5-dietoxi-karbonil-4-o- vagy -m-(4-fenil-2- -tiazolil-fenil-2,6-heptadion és megfelelő 4-0-, -m- vagy -p-tolil-, 4-0-, -m- vagy p-metoxi-fenil-, 4-0-, -m- vagy -p-fluor-fenil-, 4-0-, -m- vagy -p-klór-fenil-, 4-0-, -m- vagy -p-trifuor-metil-fenil-2-tiazolil-származékok. A fent felsorolt a), b), c) és d) reakciók rendszerint az 1,4-dihidro-piridinek Hantzsch-féle szintézisének feltételei mellett mennek végbe (lásd például The Merck Index, 10. kiadás Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J., USA, 1983, ONR-39. oldal, és az ott idézett irodalom). A (III)-(V), valamint a (VIII)-(XII) általános képletű kiindulási anyagokat rendszerint sztöchiometrikus mennyiségekben vagy kevés feleslegben használjuk, vagy pedig az egyik anyagot kevesebb mennyiségben alkalmazzuk, és a (II) általános képletű vegyületeket, különösen ha R1 hidrogénatomot jelent, csekély vagy nagyobb feleslegben alkalmazzuk. Inert oldósszer vagy higitószer nélkül vagy előnyösen annak jelenlétében dolgozunk. Oldószerként használhatunk például alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt; étereket, például dietil- vagy diizopropil-étert, tetrahidro-furánt, dioxánt, etilén-glikol-mono- vagy dimetil-étert; karbonsavakat, például ecetsavat; nitrileket, például acetonitrilt; észtereket, például etil-acetátot; amidokat, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy fosz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
