198205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198205 B 6 forsav-hexametil-triamidot; szulfoxidokat, például diraetil-szulfoxidot; szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt; klórozott szénhidrogéneket, például diklór-raetánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, triklór-etilént vagy 1,2-diklór-etánt; aminokat, például piridint. Továbbá használhatjuk ezen oldószerek egymással képezett vagy vízzel képezett elegyeit. Általában 20-150 °C, előnyösen 50-100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, különösen alkalmas azonban a mindenkori oldószer forráspontján dolgozni. A reakciót általában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. Lehetséges azonban magasabb nyomáson is dolgozni, egészen 100 bar-ig, különösen az alacsony forráspontú oldószerek alkalmazása esetén. A (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá úgy is, ha (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (VII) általános képletű vegyülettel. Különösen az (I) általános képletű vegyületeket - ahol R4 = 4- -RT-5-R8-2-tiazolilamino) állíthatjuk elő (VI) általános képletű tio-karbamidokból (n = 1). Ezeket a megfelelő DHP-C6H4NO2 képletű nitrovegyületekből állíthatjuk elő, hogyha DHP-C6H4-NH2 képletű aminokká redukáljuk, valamint benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk (ez utóbbit célszerűen NaSCN-ből és benzoil-kloridból in situ állítjuk elő acetonban), és így a DHP-C6H4-NH-CS-NH-COC6H5 képletű benzoil-tiokarbamidokat kapjuk, majd lehasitjuk kálium-karbonáttal vizes metanolban a benzoilcsoportot. A (VI) általános képletű tio-amidokat - ahol n = O - például a DHP-C6H4-CN képletű nitrilekből kénhidrogénnel állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok közül tipikusak a következők: 2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-karbonil-4-o- és m-tioureido-fenil-l,4-dihidro-piridin-, 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o- és -m-tioureido-fenil-1,4- -dihidro-piridin, 2,6-dimetil-, 5-dimetoxi-karbonil-4-o- és -m-aminotiokarbonil-fenil-1,4- -dihidropiridin-, például 2,6-dimetil-3,5-dietoxi-karbonil-4-o- és -m-aminotiokarbonil-fenil-l,4-dihidro-piridin. A leginkább ismert (VII) általános képletü vegyületekben X előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, de lehet reakcióképesen észterezett OH-csoport is, például 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, például metán-szulfonil-oxi-, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, például benzol-, para-toluol-, 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport. Tipikus (VII) általános képletű vegyületek a következők: oC-klór-acetofenon, oC-bróm-acetofenon, cC-klór- és cC-bróm-o-, -m- és p-metil-acetofenon, 0C-klór- és oC-bróm-o-, -m- és p-metoxi-acetofenon, oC-klór- és oC-bróm-o-, -m- p-fluor-acetofenon, oC,o, oC,m és oC,p-diklór-acetofenon, oC-brómo-, -m- p-klór-acetofenon, oC-klór- és oC-bróm-o-, -ni- és -p-trifluor-metil-acetofenon. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját a fent megnevezett inert oldószerekben vagy higitószerekben vagy elegyeikben vagy azok nélkül hajthatjuk végre 20-150 °C, előnyösen 50-100 °C-on, különösen az oldószer forráspontján. Előnyös lehet, hogy ha szervetlen, például NaH, vagy szerves bázist adunk hozzá. Különösen előnyös, ha fázistranszfer feltételek mellett dolgozunk, például diklór-metán, viz, nátrium-hidroxid és katalizátor rendszerben. Katalizátorként különösen a kvaterner ammóniumsókat, például tetrabutil-ammónium-jodidot használhatjuk. Az (I) általános képletű bázisokat savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez a reakcióhoz olyan Bavakat használhatunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénBavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, valamint szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenilpropionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etén-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, paratoluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, laurilkénsavat. Fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához vagy tisztításához használhatunk. Az (1) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria centrumot tartalmazhatnak. Ebben az esetben a vegyületek rendszerint racém formájukban fordulnak elő. A kapott racemátokat ismert módon mechanikusan vagy kémiai módon optikailag aktiv antipódokká választhatjuk szét. A racém elegyból előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel képezünk diasztereomereket. Elválasztószerként használhatunk például optikailag aktív savakat, például a borkősav, a diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, alroasav, tejsav D- és L-formái, vagy a különböző optikailag aktiv kámfor-szulfonsavak, például béta-kámfor-szulfonsav. Természetesen a fent leírt módszerrel optikailag aktiv (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, hogyha már optikailag aktiv kiindulási anyagokat használunk. Az (I) általános képletű optikailag aktiv vegyületek enantiomer formái a farmakológiai tulajdonságokat tekintve például a kalcium-antagonisztikus, illetve agonisztikus hatást 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
