198205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198205 B 2 R1 R2 R3 R2 R4 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és R6 jelentése A, és R5 jelentése AOOC, vagy és R3 együttesen és/vagy R6 és R5 együtt -CH2-O-CO-CSOportot képez, jelentése 4-R7-5-R®-2-tiazolilvagy 4-R1-5-R8-2-tiazolil-aminocsoport, R7 és R® lehet hidrogénatom, A, AOOC, AOOCCH2, benzil-, tienil-, piridil—, 3-ciano-6-metil-2-piridon-5- -il-csoport vagy fenilcsoport, amely 1-3-szorosan szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, AO, Hal, CF3, HO, O2N, ACO-NH, CN, H2NSO2 vagy fenil-cso porttal, A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Hal jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom, Előállítottuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek sóit is. A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket állítsunk elő, különösen olyanokat, melyek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók fel. Ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó tűrőképesség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Mindenek előtt a kalcium-influxot befolyásolják a sejtben. Így különösen kalcium-antagonisztikus vérkeringés befolyásoló, Így értágító, vérnyomáscsökkentő, anti-aritmiás és szív-te her mentesítő hatásukkal tűnnek ki. Az anyagok az éber vegyes fajú kutya nyaki verőerén csökkentik a vérnyomást (a módszert lásd E. C. Leersum, Pflügers Archiv 142, 337-395, 1911), nefrogén magas vérnyomásé állatoknál (a módszert lásd I.H.Page, Science, 89, 273-274) egy tiz napig tartó kísérlet során orális adagolás mellett a dózis alacsonyabb, mint 2 kg/mg/állat, és a vérnyomást a dózis függvényében csökkenti alacsonyabb szintre. Továbbá a katétert hordozó, éber, spontán magas vérnyomásé patkányoknál közvetlenül mért arteriális vérnyomás is csökkent intragasztrális adagolás után a dózis függvényében (a módszert lásd J.R.Weeks és J.A. Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, 646- -648, 1960) (a patkányok törzse SHR/NIH/-MO/CHB-EMD). A narkotizált macskán is igazolható a vérnyomáscsökkentő hatás a nyaki verőér nyomásának közvetlen mérésével intravénás adagolás után. A szív-tehermentesitő hatást narkotizált kutyán lehet lemérni az össz-vaszkuláris kapacitás megfigyelt növekedéséből intravénás adagolás után (H. Suga és társai, Pflügers 5 Archiv 361, 95-98, 1975). Néhány vegyület, különösen azok a vegyületek, amelyekben R2 és R3 együtt -CH2- -O-CO-c sopor tot képez, kalcium-antagoniataként hatnak és ezáltal érösszehúzó, vérnyo- 10 másnövelő és pozitív inotróp hatást mutatnak. Ezenkívül a vércukor szintet is CBÖkkenthetik. Ezt a hatást a glükóz-DH-módszerrel lehet igazolni (lásd W. Hohenwallner és E. Wimmer, Arztl. Láb. 22, 213-218, 1976). 15 Ezenkívül fellépnek antitrombotikus, trombocita, aggregációgátló és eritrocitaformát befolyásoló tulajdonságok, valamint antiallergiás, antiarritmatikus, mikrokeringést fokozó, görcsoldó, diuretikus, antimetasztati- 20 kus, citoprőtek tív, antiateroszklerotikus, endokrinologikus (pl. az aldoszteron-kiválasztást befolyásoló), antidepresszáns és gyulladásgótló hatások, amelyek szintén a szokásos módszerekkel mutathatók ki. 25 Az (I) általános képletű vegyületeket tehát a humán és állatgyógyászatban gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk. Alkalmazhatók továbbá további gyógyászati hatóanyagok előállításához közbenső 30 termékként. Az egyszerűség kedvéért a következőkben az R^-gyel szubsztituált fenilcsoportot Q-nak jelöljük, a l-R1-2-R2-5-Rs-6-R6 -1,4--dihidro-4-piridilcsoportot pedig DHP-nek je- 35 löljük, és az így az (I) általános képletű vegyületet röviden Q-DHP-vel jelölhetjük. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóit úgy állítjuk elő, hogy az egy (II), egy (III), egy (IV) és egy 40 (V) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékait kívánt esetben több fokozatban egymással reagáltatjuk, vagy b.) egy (VI) általános képletű tio-amidot - ahol n = 0 vagy 1 - egy (VII) általános képletű 45 karbonil-vegyüleLtel - ahol X jelentése klór-, bróm vagy jódatom, vagy szabad vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport - reagálhatunk, és kívánt esetben i.) egy (I)) általános kép- 50 letű vegyület.et ahol R1 hidrogénatomot jelent - benzilezünk és/vagy ii.) egy (I) általános képletű bázikus vegyületet savval, bázissal kezelve sóvá alakítunk. Az (1) általános képletű vegyületek eló- 55 állítását egyébként a szokott módszerekkel végezhetjük, például Houbel-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart irodalomban leírt módszerekkel, mégpedig olyan reakciókörülmények kö- 60 zött, amelyek az ilyen reakcióknál ismertek. Az önmagában ismert, itt külön meg nem nevezett eljárásokat is alkalmazhatjuk. A szakember rutin módszerrel kiválaszthatja a technikai állásából a megfelelő szin- 65 tézis módszereket. 3
