198203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásellenes (anxiolitikus) és depresszióellenes (antidepresszáns) hatású áthidalt biciklusos imidek előállítására
5 HU 108203 H 6 beadás. Ezen túl valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati kompozícióban a hordozó tömegaránya az aktiv alkotórészhez normálisan a 20 : 1 - 1:1 tartományban, előnyösen a 10 : 1 - 1:1 tartományban van. Bármilyen adott esetben azonban a választott arány függhet az olyan tényezőktől, mint az aktív komponens oldhatósága, a tervezett dózis, és a pontos adagolási menetrend. Valamely jelen találmány szerinti vegyület szájon át történő alkalmazásánál a vegyületet be lehet adni pl. tabletta vagy kapszula formájában, vagy vizes oldatban, vagy szuszpenzióban. Tabletták esetében szájon át történő alkalmazásnál, az alkalmazható hordozókként laktózt és kukoricakeményítőt, és csúsztatószerként magnézium-sztearátot adhatunk. Kapszula-forma esetében szájon át történő beadásnál a használatos higitók a lak tóz és a szárított kukoricakeményítő. Amikor a szájon ót történő beadáshoz vizes szuszpenzió szükséges, az aktiv alkotórészt embrióképző és szuszpendálószerekkel egyesíthetjük. Ha kivánatos, bizonyos édesítő és/vagy íz és illatanyagok is adhatók. Intramuszkuláris és intravénás alkalmazásnál az aktiv alkotórészek steril oldatait készíthetjük el; az oldat pH-jót megfelelően be kell állítani és pufferolni. Intravénás alkalmazáshoz az oldott anyagok teljes koncentrációját szabályozni kell, hogy a készítményt izotóniássá tegyük. Amikor valamely jelen találmány szerinti vegyületet emberi betegeknél akarjuk alkalmazni, a napi dózist a felíró orvosnak kell megszabnia. Az adagolás általában függ a kortól, a testtömegtől és az egyes betegek válaszától, valamint a beteg tüneteinek súlyosságától. Legtöbb esetben azonban az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatiing elfogadható savaddiciós sóik hatásos szorongósenyhitő mennyisége és hatásos depresszió-enyhítő mennyisége 1-300 mg/nap között, előnyösen 5-100 mg/nap között van, egyszerre beadva vagy megosztott adagokban. Természetesen a találmány aktívabb vegyületeit kisebb dózisokban alkalmazzuk, míg a kevésbé aktív vegyületeket nagyobb dózisokban alkalmazzuk. Egy adott vegyületnél a hatásos depresszió-enyhítő mennyiség általában nagyobb, mint a hatásos szorongás-enyhítő mennyiség. A kővetkező példák és készítmények csak a további bemutatás célját szolgálják. A mag-mágneses rezonancia spektrum (NMR spektrum) adatoknál az abszorpciókat rész a millióban (ppm) egységben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé. 1. PÉLDA 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}~ -1,8,8-trimetil-3-azabici/flo [3.2.1]-oktán-2,4- -dion jobbraforgató izomerje 1,79 g (7,6 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2- -piriraidinil)-piperazint és 1,37 g (7,5 mól) d-kámforsavanhidridet 50 ml xilolban visszafolyató hűtő mellett melegítünk 22 órán át a viz folyamatos eltávolításával (Dean-Stark csapda). Az így létrejött oldatot hűtjük és bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 25 ml meleg izopropanolban. Az oldatot hagyjuk lehűlni, és a megjelenő szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Ilyen módon 740 mg cim szerinti vegyületet kapunk (25% kitermelés, o.p. 94-95 °C. [cCF>d = + 7,1° (c = 10; CzHsOH). A termék 1H-NMR spektruma az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 8,24 (d, 2H, J = = 4Hz); 6,41 (t, 1H, J = 4Hz); 3,76 (t, 4H, J= = 4Hz); 3,63 (m, 2H); 2,63 (d, 1H); 2,40 (t, 4H, J = 4Hz); 2,31 (m, 2H); 2,20-2,04 (m, 2H); 1,94-1,74 (m, 2H); 1,74-1,6 (m, 2H); 1,54-1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 3H); és 0,87 (m, 6H) ppm. A 13C-NMR spektrum (250 MHz; CDCb) az alábbi helyeken mutat abszorpciót: 178,2; 176,2; 161,7; 157,6; 109,7; 58,3; 56,6; 54,4; 53,0; 44,1; 43,7; 39,1; 34,2; 25,7; 25,0; 24,3; 22,0; 19,3; és 14,1 ppm. A nagy felbontású tömegspektrum M* = = 399,2616-nál mutat molekulaiont. A Cz2H33Ns02-nél az M* = 399,2637. Elemzés: számított: a C22H33Ns02-nél: C: 66,12; H: 8,34; N: 17,53% talált: C: 65,91; H: 8,47; N: 17,47%. 2. PÉLDA 3-{4-[4-(2-pirimidil)-l-piperazinil]-butil}-l,8,8-trimetil-3-azabicí7cfo (3.2.1]oktán-2,4- -diort balraforgató izomerje. Lényegében az 1. példa eljárását követve 1,27 g (5,39 mmól) l-(4-amino-butil)-4-(2- -pirimidinil)-piperazint reagáltatunk 0,98 g (5,37 mmól) 1-kómforsavanhidriddel. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán/metanol .(95 : 5) eleggyel eluáljuk, így kapunk 0,88 g cim szerinti vegyületet (42% kitermelés). Izopropanol/hexónnal végzett átkristályosítás utón a termék 92-94 °C hőmérsékleten olvad, [oC]“d = -7,4° (c = 10; CzHsOH). A termék 1H-NMR és 13C-NMR spektruma lényegében azonos az 1. példa termékével. 3. PÉLDA Racém 3-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-l, 8,8- trimetil- 3-azabiciklo[3.2.1 Joktán-2,4-dion A cim szerinti vegyületet 2,47 g (10,4 mól) l-(4-amino-butil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinból és 1,89 g (10,3 mmól) dí-kémforsav-5 KI 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
