198203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásellenes (anxiolitikus) és depresszióellenes (antidepresszáns) hatású áthidalt biciklusos imidek előállítására
3 HU 198203 B 4 sokkal tisztíthatjuk, pl. étkristélyositéssal és/vagy kromatogréfióval. A (II) általános képletü anhidrideket általában a megfelelő (IV) általános képlelű dikarbonsavakból vízelvonással állítjuk elő, ahol a képletekben R1, R2, X és Y jelentése a korábban megadott. Ezt a vízelvonást ismert körülmények közt hajtjuk végre, amelyek jól ismertek az ilyen jellegű átalakításokhoz. így pl. egy tipikus eljárásban egy (IV) általános képletü dikarbonsavat visszafolyató hűtöt alkalmazva néhány órán, pl. 2-4 órán át melegítünk ecetsavanhidrid nagy fölöslegében. Az illó anyagok vákuumban történő eltávolítása után kapjuk meg a (II) általános képletü anhidridet. A (IV) általános képletü dikarbonsavak vagy ismert vegyületek, amelyeket ismert eljárásokkal állítanak elő, vagy ismert vegyületek analógjai, amelyek az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatók elő. Azok között a módszerek között, amelyek rendelkezésre állnak a (IV) általános képletü dikarbonsavak előállításához, találjuk az (V) általános képletü olefinek ozonolizisét, a (VI) általános képletü ketonok salétromsavas oxidálását, és a (VII) általános képletü diketonok permanganátos vagy perjodátos oxidációját. Ezeknek a reakcióknak mindegyikét olyan módszerekkel végezhetjük el, amelyek a szakterületen jól ismertek. (IV) általános képletü, adott dikarbonsavak (vagy kis szénatomszámú észtereik, amelyek savvá alakíthatók hagyományos hidrolizises módszerekkel) előállítására példák találhatók az alábbi irodalmi helyeken: Journal of Organic Chemistry, 31, 3438 (1969); Helvetica Chimica Acta, 53, 2156 (1970); Journal of the American Chamical Society, 98, 1810 (1976); Journal of Organic Chemistry 44, 1923 (1979); Australian Journal of Chemistry, 34, 665 (1981); és Canadian Journal of Chemistry, 59, 2848 (1981). A (III) általános képletü aminokat ismert módszerekkel állítjuk elő, idevonatkozó irodalom pl. a 4,423,049 lajstromszámú amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírás. Az (I) általános képletü vegyületek bázisosak, és ezek savaddiciós sókat képeznek. Ezek a sók mind a találmány oltalmi körén belül vannak, bár az emberi betegeknél a gyógyászatilag elfogadható sók alkalmazása szükséges. Az (I) általános képletü vegyületek egynél több bázisos központot tartalmaznak, következésképpen a savaddiciós sók egy vagy több sóképző savat építhetnek be. Amikor egynél több sóképző savmolekulát építünk be, az anionos partner-ionok lehetnek azonosak vagy különbözők. Az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sóit hagyományos módszerekkel készítjük. Egy tipikus eljárásban egy (I) általános képletü vegyületet megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségével egyesítjük közömbös oldószerben, amely lehet vizes, részben vizes, vagy 4 nem vizes. A sót azután az oldószer bepárlásával, vagy ha a só azonnal kicsapódik, szűréssel, vagy nem oldó oldószert alkalmazva kicsapással és ezt követő szűréssel kinyerjük. Tipikus sók, amelyek készíthetők, a szulfát, hidroklorid, nitrát, foszfát, citrát, tartarát, pamoát, szulfoszalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát és 4-toluolszulfonát sók. Amint fentebb jeleztük, azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R1, R2, X és Y jelentése a korábban meghatározott, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, aktivak szorongásellenes szerekként. Ezt az aktivitást a jól ismert Vogel .konfliktus-ellenes' vizsgálatot alkalmazva lehet kimutatni és mérni [lásd: Vogel és munkatársai: Psychopharmacologia, 21, 1 (1971)]. A Vogel konfliktus-ellenes vizsgálat egyik tipikus változatában patkányok egy csoportjától 48 órára megvonjuk a vizet, majd lehetőséget adunk nekik, hogy vizet ihassanak elektromos árammal felszerelt vályúból. Azt a számot, ahányszor a patkányok vizet isznak (és ezáltal ugyanakkor elektromos sokkot is kapnak) 10 perces időtartamon ét, olyan patkányoknál mérjük, amelyek a vizsgált vegyületek megfelelő adagjait kapták (kezelt patkányok). Ezt a számot összehasonlítjuk azzal a szómmal, amelyeket kontroll patkányoknál kapunk, azaz olyan patkányoknál, amelyek nem kaptak a vizsgált vegyületből. Annak a számnak a növekedése, ahányszor a kezelt patkányok vizet ittak, a kontroll patkányok vizivási számához viszonyítva jelzi a vizsgálandó vegyületben levő szorongásellenes aktivitást. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik szorongásellenes aktivitása hasznossá teszi ezeket embereknek való beadásra, a szorongás tüneteinek enyhítésére. Az (I) általános képletü vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik depresszióellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek. A depresszióellenes aktivitást patkányokban lehet mérni, jól ismert eljárásokat alkalmazva [lásd Porsolt és munkatársai: European Journal of Pharmacology, 47, 379 (1978)]. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik depresszióellenes aktivitása hasznossá teszi ezeket embereknek való beadásra, a depreszszió tüneteinek enyhítésére. Valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját emberi betegeknek be lehet adni egyedül, vagy előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy higitóanyagokkal együtt valamilyen gyógyászati kompozícióban, a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Egy vegyületet be lehet adni szájon át vagy parenterálisan, amely magába foglalja az intravénás és intramuszkuláris beadást. A beadás előnyös útja azonban a szájon át történő 5 . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
