198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198202 B 4 csoport, etilcsoport, propilosoport, izopropil-csoport, 1-butil-csoport, 1-metil-propil-csoport, és 2-metil-propil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül két csoport különösen előnyös. Az 1. csoj>ortba azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tartoznak, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése a fentiekben megadott, kivéve, hogy nem lehet hidrogénatom; és Z jelentése a fentiekben megadott. A 2. csoportba azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tartoznak, amelyekben R2 jelentése nem hidrogénatom és R1 jelentése a fentiekben megadott, valamint Z jelentése az (a) általános képletű csoport kivételével a fentiekben megadott. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyület, amelyben Z jelentése a fentiekben megadott, R1 jelentése formilcsoport, karbalkoxi-csoport és nitrocsoport; és R2 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói azok, amelyekben az anion nem befolyásolja a vegyület foxicitását vagy farmakológiaí aktivitását és így az (T) általános képletű bázissal farmakológiailag ekvivalensnek tekinthetők. Általában ezek előnyösen alkalmazhatók gyógyszerészeti felhasználásban. Néhány esetben olyan fizikai tulajdonságokkal, mint például oldhatósággal, a higroszkóposság hiányával, összenyomhatósággal, a gyógyszerészeLi formálásban alkalmazott anyagokkal való összeférhetőséggel rendelkeznek, amelyek kívánatosabbá teszik ezek alkalmazását a gyógyszerészeti formálásban. A sókat általában az (I) általános képletű bázis és a megfelelő sav elegyítésével állítjuk elő, előnyösen oldatok elegyítése révén, amelynek során szokásosan alkalmazott inert oldószer, mint például víz, benzol, etanol, etilacetát és acetonitril felesleget alkalmazunk. A sókat bármely más, a szakirodalomban leírt eljárással is előállíthatjuk. Alkalmazható szerves savak például a karbonsavak, mint például a maleinsav, az ecetsav, a borkősav, a propionsav, a fumársav, az Í2etionsav, a borostyánkősav, a pamoinsav, a ciklaminsav, a pivalinsav és hasonlók; a szervetlen savak, például a hidrogénhalogenidek, mint például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a kénsav, a foszforsav és hasonlók. Amennyiben az (I) általános képletben Z jelentése a (b) általános képletű csoport, sztereoizomerek létezhetnek. Az egyes sztereoizomerek elválasztása a szakirodalomban leirt, jól ismert módszerekkel megoldható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotróp sajátságé, gyógyszerészetben felhasználható anyagok. Nem toxikus dózisban adagolva szelektív központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, és különös tekintettel mint neuroleptikus (antipszichotikus) szerek alkalmazhatók. Mint más ismert antii>sziehotikumok, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyületek esetében is, ezek hatását standard in vivo és in vitro tesztekkel vizsgáltuk meg, amelyek az emberben kialakuló akut vagy krónikus pszichózis szimptómáira való hatás kimutatását szolgálják. A találmány szerinti vegyületek pszichotróp aktivitását és specifitását az irodalomból ismert in vivo központi idegrendszer akceptor kötési módszerrel határoztuk meg. Bizonyos vegyületek (amelyeket ligandumként adnak meg) esetében kimutattták, hogy ezek elsősorban az agyszóvet, bizonyos nagy affinitásé pontjain kötődnek meg és pszichotróp aktivitással vagy potenciális mellékhatással rendelkeznek. A rádióaktivan jelzett ligandumok ilyen nagy affinitásé centrumokra való kötődését, inhihiáló hatás mértékét tekintik a vegyület központi idegrendszer funkciókra kifejtett hatása vagy mellékhatása in vivo mértékének. Ezt az elvet alkalmazták a (3IiIspiperon kötődés inhibiálés mérése során, amely jelentős dopamin kötő receptor aktivitást mutat, [lásd: Búrt és munkatársai, Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 7.96, 325 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976)]. Az alábbi invivo tesztvizsgálatok bemut.a'.ják annak módszerét,, hogyan végeznek tesztvizsgálatokat annak céljából, hogy a pszichotróp szert osztályozzák és megkülönböztessék egy nem specifikus CNS csökkentő szertől, valamint meghatározzák a potenciális mellékhatásokat, mint például a kataleptikus hatást. 1. táblázat A;: (T) általános képletű vegyületek értékelése re használt in vivo tesztvizsgálatok 1. Feltételes menekülési válasz (CAR) - a vegyület nyugtató hatását vizsgálja. Meghatározza éhezt,etett, futtatott patkányok elektrosokkra adott válaszénak csökkentését, hasd: Albert., Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876- -888 (1969). 2. Apomorfin indukált sztereotípia (APÓ) inhibiálés - a dopaminenergikus aktivitás blokkolásának becslése patkányokban, amelyeket. a dopamin antagonista apomorfin által okozott szindróma csökkentésének alapján végeznek [lásd: Janssen és munkatársai, Arzneimittel, Forsch., 17, 841 (1966)]. 3. Katalepszia - hatóanyag által patkányokban kiváltott katalepszia emberben létrejövő extrapiramidális sziinptómák előrejelzésére alkalmas [lásd: Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Rerkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953)]. 4. Katalepszia - megfordítás - a gyógyszer által patkányokban indukált katalepszia megfordító képesség mérése. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
