198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198202 n 6 A fent leirt tesztek alapján megállapított farmakológiai tulajdonságok szerint a találmány szerinti eljárással előállított. (I) általános képletű vegyület Ígéretes antipszichotikus hatású, a CAR tesztben viszonylag aktív, és orálisan EDsoClOO mg/kg testtömeg értékű, valamint a (3H)spiperon dopanún receptor megkötési kísérletben IC50 értéke <1000 nanomol. A CAR tesztben és a spiperon kísérletben mutatott aktivitás az ember esetében való potenciális antipszichotikus hatásosságot jelzi. A szelektív antipszichotikus hatás vonatkozásában a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek jelentős dopamin receptor kötő képességgel rendelkeznek, és kataleptikus dózis alatti dózisban csökkentik a patkány CAR értékét. Á mellékhatás vizsgálata során kimutattuk, hogy a vegyületek viszonylag inaktívak katalepszis kialakítás vonatkozásában, sőt a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek orálisan, EDso<20 mg/kg érték esetében az indukált neuroleptikus-katalepszia megfordítását váltják ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek katalepszia indukélásban és megfordításban kifejtett hatása jobb, mint az antipszichotikus hatású anyagoké általában, amelyek szedativ és eytrapiramidális hatást fejtenek ki. Ezek az extrapiramidális reakciók lehetnek akut torziós disztónia, akathisia, Parkinson-kór, késleltetett dyskinesia és az autonom idegrendszerre kifejtett hatás. A fenti vizsgálatokat összefoglalva, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, pszichotróp hatással rendelkeznek és ez különösen alkalmassá teszi őket, hogy neuroleptikus (antipszichotikus) szerként alkalmazzuk őket. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás ilyen kezelésre szoruló emlősök pszichotikus állapotának javulására, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek rendszeresen az (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos dózisát adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyület adagolási módját és dózishatárait a clozapin [The Merck Index, 10th Edition, (1983), 344. old., és ott idézett irodalmak] referencia vegyülethez hasonlóan határozzuk meg. Habár a dózishatárt minden esetben a kortól, tömegtől és a kezelendő állapottól, valamint az adagolás módjától függően pontosan be kell állítani, a napi dózis általában, parenterális adagolás esetében, körülbelül 0,05-10 mg/kg, előnyösen 0,1-2 mg/kg és orális adagolás esetében körülbelül 1-50 mg/kg, előnyösen körülbelül 2-30 mg/kg. Néhány esetben megfelelő terápiás hatást érhetünk el kisebb dózisok alkalmazása esetén, ntig más esetekben ehhez nagyobb dózis alkalmazása szükséges. A rendszeres adagolás alatt orális, rektális és parenterális, azaz intramuszkuláris, intravénás és szubkután utat értünk. Általában azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyület előnyösen orális úton adagolható, és ebben az esetben ugyanolyan hatás kiváltásához az aktív hatóanyag nagyobb dózisát kell alkalmazni, mint parenterális adagolás esetében. A klinika gyakorlatnak megfelelően a találmány szerinti vegyületekét előnyösen olyan koncentráció szinten alkalmazzuk, amely hatásos neuroleptikus (antipszichotikus) mennyiség, anélkül, hogy káros vagy nem kívánt mellékhatásokat okozna. A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerészeti kése itmény formájában adagoljuk, amire az jellemző, hogy az a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A fenti kezeiéiben alkalmazott gyógyszerészeti készítmények többségi vagy kisebbségi mennyiségben, például 95-0,5% mennyiségben, legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és emellett gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak, amely lehet egy vagy több szilárd, félszilárd, vagy folyadék higitóanyag, töltőanyag vagy formálási segédanyag, amely nemtoxikus, inerL és gyógyszerészetileg elfogadható. Ilyen gyógyszerészeti formált alakok előnyösen egységdózis formájában készülhetnek, azaz fizikailag elkülönülő formában az aktív hatóanyag hatásos terápiás választ kifejtő, előre meghatározott egységdózis mennyiségét tartalmazzák. A dózis formált alakok 1, 2, 3, 4 vagy több egyszeres dózist tartalmazhatnak, vagy más esetben az egységdózis 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét tartalmazhatják. Az egységdózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely az előre meghatározott dózishatárnak megfelelő egyszeri, egy vagy több dőzisegység alkalmazása esetében a megfelelő h; tást váltja ki; és általában a napi dózis egészét, felét, harmadát vagy negyedét egyszerre, kétszeri, háromszori vagy négyszeri ns.pi adagolásban juttatjuk a kezelt bet.egn< k. Más gyógyszerészeti hatóanyagok is lein tnek jelen. Az egységdózisban körülbelül 1-500 mg aktiv hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmények szokásosan lehetnek tabletta, pirula, kapszula, por, vizes formák vagy szuszpenzió, szirup, elixir és vizes oldat formájúak. Előnyösen alkalmazható orális formált alakok a tabletták vagy kapszulák, amelyek a szokásos hordozóanyagokat, mint kötőanyagokat (például szirupot, akáciát, zselatint, szorbitolt, tragakantot, vagy polivinil-l-pirrolidint), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukorica keményítőt, kólciumfoszfótot, szorbitolt vagy glicint), kenőanyagokat (például magnézium-szterátot, ta kuniót, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot), diszpergáló anyagokat (például keményítőt) és nedvesítő anyagokat (például nátrium-lauril-szulfétot) tartalmaznak. A parenterális adagolás céljára az (I) általános 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
