198202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipszichotikus hatású 2-(4-butil-piperazin-1-il)-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198202 H 2 A találmány tárgya eljárás N,N-i>iperazinil származékok előállítására, amelyekben az egyik szubsztituens egy szubsztituált piridin-2-il-csoport a másik szubsztituens pedig ciklikus imid heterociklusos csoporthoz, mint például aza-spiro(4.5)dekán-dionhoz, dialkil-glutárimidhez, tiazolidin-dionhoz, spiro-ciklopentil-tiazolidin-dionhoz vagy morfolin-2,6- -dionhoz, kapcsolódó butilcsoport. A vegyületek pszichotróp sajátságokkal rendelkeznek, és a találmány szerinti eljárással előállított szelektív anlipszichotikus hatással rendelkező jellemző vegyület például a 2-{4-[4- -(2,4-dioxo-l-tia-3-aza-spiro/4.4/nonán-3-il)-butil]-l-piperazinil}-piridin-3-karbaldehid. A találmány tárgya biológiailag aktív 1,4-szubsztituált piperazin-származékok előállítására, ahol az egyik szubsztituens egy szubsztituált piridin-2-il-csoport, általában a 3-helyzetben tartalmaz szubsztituens!.; a másik szubsztituens pedig egy butilén-csoport, amely a végein iinid gyűrű szubsztituenseket tartalmaz. Ilyen ciklusos imid vegyületcsoportok lehetnek például a (XIII) képletű aza-spiro(4.5)dekán-dion, a (XIV) képletű dialkil-glutárimid, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos a (XVI) képletű spiro-ciklopent.il-2,4-tiazolidin-dion, a (XVII) képletű morfolin-2,6-dion. A szakirodalomban a hasonló típusú vegyületekről az utóbbi 10 évben számos közlemény jelent meg. A legközelebbi szakirodalmi közlemények az (1) általános képlettel jelölhető vegyületekről jelent meg, ahol az általános képletben az .alk" elnevezés a piperazin-gyűrűt és a ciklusos imid-csoportot összekapcsoló alkilén-szénláncot jelenti és D jelentése kívánt esetben szubsztituenseket tartalmazó heterociklusos-csoport. Wu és munkatársai a 3 717 634 és 3 907 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és ezekkel kapcsolatos J. Med. Chem., 15, 477-479 (1972) közleményükben különféle pszichotróp hatású aza-spiro(4.5)dekán-dion vegyületeket írtak le, amelyekben B jelentése lehet különféle heterociklusos gyűrű, mint például piridin-, pirimidin- vagy triazin-gyűrű, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituenseket tartalmazhat. B jelentése specifikusan lehet a (B) általános képletű csoport, ahol W és Y egyikének jelentése metin-csoport, a másik jelentése nitrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport. Mint látható B jelentése nem lehet 3-szubsztituált-piridin-2- -il-csoport, amint ezt a jelen találmány szerinti eljárásban leírjuk. Temple és munkatársai olyan aza-spiro(4.5)dekén-dion vegyületeket Írtak le, amelyekben B jelentése 3-ciano-piridin-2-il-csoport (4 305 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy a piridin gyűrűn halogén vagy trifluor-metil-csoport szubsztituenst tartalmazó 3-ciano-piridin-2-- 1-csoport (4 361 565 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezek a Timidé és munkatársai által leírt vegyületek a piridin gyűrűben 3-ciano-csoport szuhsztituenst. tartalmaznak. Temple és Yeager a 4 367 335 és a 4 456 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan tiazolidin-dionokat és spiro-tiazolidin-dionokat Írtak le, amelyekben B jelentése vagy ciano-szubsztituenst, tartalmazó vagy anélküli 2-piridin- csoport. Az általuk előállított vegyületek közül előnyös a (2) képletű MJ 13 980 anyag, de ezzel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során toxikológiai problémák merültek fel. Részletesebben az MJ 13 980 anyag krónikus adagolása során adrenális hiper trophikus változások léptek fel. Az MJ 13 980 vegyület szerkezetének analízise alapján feltehető, hogy ennek oka a ciano-piridin egység lehet. A fent leírt pszichotróp vegyületek ugyan hasonlítanak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez, de ezektől szerkezeti és farmakológiai sajátságaik vonatkozásában is világosan megkülönböztethetők. A szakirodalomban leírt vegyületekhen a B csoport vagy nem tartalmaz szubsztituenst vagy a 3-helyzet.ben ciano-csoportot tartalmaz. Ebben eltér a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyijletektől, amelyek m m tartalmaznak ciano-csoport szubsztituerst és a 3-helyzetben általában valamilyen szubsztituenst, tartalmaznak. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, neuroleptikus (ant.ipszichotikus) hatással rendelkező piperazinil származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben Z jelentése az (a), (b), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol. n jelentése 4, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és A jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, formilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, halogénatom, nitrocsoport, fenilcsoport, vagy (XVITT) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatoniszámú alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 jelentése nem lehet. egyidejűleg hidrogénatom. Az .1-4 szénatomszámú alkilcsoport' elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot értünk. Ilyen alkilcsoportok lehetnek például a metil-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
