198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198201 B 10 megfelelő (I) általános képlelű alkanoil-aminovegyűletté alakíthatjuk ál. A nitrovegyület utólagos redukcióját előnyösen oldószerben, igy vízben, vizes etanolban, m etanolban, jégecetben, etil-acetátban, vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, célszerűen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében, vagy fémmel, így vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, vagy sóval, így vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal vagy nátrium-ditionittel, vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. Az utólagos acilezést célszerűen oldószerben hajtjuk végre, igy diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy diroetil-formamidban, előnyösen reakcióképes savszármazékkal, például acetil-kloriddal, acetanhidriddel vagy propionsavanhidriddel, és adott esetben szervetlen bázisnak, igy nátríum-karbonátnak vagy tercier szerves bázisnak, így trietil-aminnak vagy piridinnek a jelenlétében, és ebben az esetben a trietil-amin vagy a piridin egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek legalább egy királis centrumuk van, a szokásos módon, például oszlopkromatográfiával diasztereomerjeikké, és például királis tölteten végzett oszlopkromatográfiával, vagy optikailag aktív savakkal, például D- vagy L-roonometil-borkősavval, D- vagy L-diacetil-borkősavval, D- vagy L-borkősavval, D- vagy L-tejsavval vagy D- vagy L-kámforsavval végzett kristályosítással enantiomer jeikké választhatjuk szét. A kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká, főleg gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas, fiziológiásán elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóikká alakíthatjuk át. Erre a célra alkalmas sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav és a fumársav. A kiindulási vegyületként használt (II)—(VIII) általános képletű vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve ezeket a vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Így például a (II) általános képletű kiindulási vegyületet úgy nyerjük, hogy a megfelelő (IV) általános képletű iminovegyületet olyan gyűrűs aminnal alkilezzük, amelynek a nitrogénatomját a szokásos védőcsoport védi, és amelynek egyik szénatomját w-helyzetben nukleofil eliminálódó csoporttal szubsztituált alkilcsoport szubsztituálja, és a reakció végén a védőcsoportot lehasltjuk. A reakcióhoz szükséges gyűrűs amint úgy nyerjük, hogy a megfelelő hidroxi-alkilcsoporltal szubsztituált gyűrűs amint a reakcióképes halogén- vagy szulfonsavészter-származékká alakítjuk át; a reakcióhoz szükséges (IV) általános képletű irainovegyületet pedig a megfelelő vegyület gyűrűzárásával nyerjük, például a (IX) általános képletű vegyület gyűrűzárásával vagy a (X) általános képletű vegyület gyűrűzárásával, és adott esetben a gyűrűzárási reakciót kővető katalitikus hidrogénezésével és/vagy a karbonilcsoportnak például nátrium-bór-hidrid/jégecetes reakciójával (lásd EP-A1 0 007 070, EP-A1 0 065 229 és EP-Al 0 109 639). A kiindulási vegyületként használt (V) általános képletű vegyületet az egyik szénatomján hídroxi-alkilcsoporttal szubsztituált megfelelő gyűrűs aminnak a megfelelő vegyülettel való N-alkilezésével állítjuk elő, vagy a megfelelő oC,w-dihalogén-alkánnal való N-alkilezéssel, majd ezt követően a megfelelő hidroxi-, merkapto- vagy aminovegyülettel való reakcióvá’, és ha szükséges, úgy az ezt kővető oxidációval, amely reakciónál az igy kapott hidroxi-alkilvegyületet reakcióképes halogénvegyületté vagy szulfonsavészterré alakítjuk át. A kiindulási vegyületként használt (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületet előnyösen úgy nyerjük, hogy a megfelelő halogénvegyületet a megfelelő aminnal reagáltatjuk, és utána adott esetben a védócsoportot lehasitjuk, amit az aminocsoport védelmére használtunk. Mint azt már az elején említettük, az (I) általános képletű új vegyületeknek és fiziológiásán elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, a csekély, központi idegrendszerre kifejtett mellékhatásokon kívül főleg vérnyomáscsökkentő, különösen hosszantartó szivritmuscsökkentő, valamint a szív oxogénigényét csökkentő hatásuk. Biológiai tulajdonságaira nézve például a kővetkező vegyületeket vizsgáltuk: A = 3-{(N-(2-/Naftil-2/-etil)~piperidil-3]-metil}-7,8-d imetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-hidroklorid B = 3-{[N-(2-/5-Metil-6-metoxi-naftil-2/-etil)-piperidil-3)-metil}-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepin-hidroklorid C = 3-{2-[N-(2-/6-Metoxi-naftil-2/-etil)-piperid il—2)—etil}—7,8-dimetoxi- 2-oxo-1,3,4,5- -tetrahidro-2H-3-benzazepin-hidroklorid D = 2-{[N-(2-/6-Metoxi-naftil-2/-etil)-hexahidro-azepínil-3]-metil}-6,7-metilén-díoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid E = 2-{[N-(2-/Naftil-2/-etil)-hexahidro-azepinil-3-]-metil)-6,7-metilén-dioxi-l-oxo-l,-2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrobromid F = 2-{[N-(2-/3,4-Dimetoxi-fenil/-etil)-piperi-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
