198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 198201 B

12

dil-3]-metil}-6,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid G = 2-{[N-(2-/3,4-Dimetoxi-fenil/-etil)-piperidil-3]-metil}-6,7-dimetil-l-oxo-l ,2,3,4-t.etrahid ro-izokinolin-hid roklorid H = 2-{[N-(3-/4-Metoxi-fenoxi/-propil)-piperidil-3]-metil}-6,7-diriielil-l-oxo-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-hidroklorid I = 3-{[N-(4-/Tienil-2/-butil)-piperidil-3]-metil}-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-hidroklorid K = 3-{[N-(2-/Benzo[b]furil-2/-etil)-piperidil-3]-metil}-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5- -tetrahdiro-2H-3-benzazepin-hidroklorid L = 3-{[N-(2-/Benzo[b]tieriil-3/-etil)-piperidil-3)-metU]-7,8-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,5- -tetrahidro-2H-3-benzazepin-hid roklorid

A szívverés frekvenciájára kifejtett hatás vizsgálata patkányon

A vizsgálandó vegyületeknek a szívritmusra kifejlett hatását dózisonként két pat- 5 kanyon vizsgáltuk, amelyeknek az átlagos testtömege 250-300 g volt. A vizsgálatokhoz a patkányokat 50 mg/kg i.p. és 20 mg/kg s.c. dózisban Pent.obarbitallal narkotizáltuk. A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatban in- 10 jekeióztuk a Vena jugularisba (0,1 ml/100 g).

A vérnyomást az A. carotisba bekötött kanülön mértük, a szívverés frekvenciáját pedig tűelektródokról levezetett (II. vagy

III. levezetés) jelekkel EKG-n regisztráltuk. 15 A kontrollperiódusban az állatok szívritmusa 350-400 szívverés/perc (s/p) volt. A kővetkező táblázat, a talált értékeket mutatja:

Ható- Dózis Szlvritnmscsökkenés (s/p) Vérnyomáscsökkenés (Hgmm)

anyag mg/kg 5 perc

múlva

A

5.0-218

B

5.0-188

C

5.0-236

D

5.0-173

E

5.0-169

F

5.0-150

G

5.0-207

H

5.0-190

I

5.0-320

K

2.5-138

L

2.5-110

A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagoknak a terápiás dózisban nincs semmiféle toxikus mellékhatásuk. így például egereknek intravénásán adott A és L hatóanyagok még nagy dózisban (20 mg/kg) sem mutattak semmiféle toxikus mellékhatást, csekély sedativ hatáson kívül.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti új hatóanyagok alkalmasak a különböző eredetű tchycardia kezelésére, és az ischaemiás szívbetegségek gyógyítására és megelőzésére.

A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen napi egyszer-kétszer 0,01- -0,2 mg/testtőraeg kg, előnyösen 0,03- -0,15 mg/testtömeg kg. Ebből a célból a találmány szerinti (I) általános képletű, új hatóanyagokat, valamint fiziológiásán elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a gyógyszerészeiben szokásos közömbös hordozó- és/ /vagy higitószerekkel, például kukoricakeményltővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkósavval, vízzel, vizes etanollal, vizes glicerinnel, vizes szorbitoldattal, vizes polietilénglikol oldattal, propilén-glikollal, karboix-metil-cellu- 8

20 perc

5 perc

múlva

20 perc-259-46-32-218-22-15-194-40-31-123-21-16-150-30-16-120-49-27-101-57- 8-180-57-33-253-65-32-156-36-163-40-24

lózzal vagy

zsírtartalmú anyagokkal, Így keményzsirral

vagy ezek elegyével a szokásos

galenikus készítményekké,

Így tablettákká,

40 drazsékká,

kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, szirupokká

vagy kúpokká dolgozhatjuk

fel.

Példák

a hatóanyagok

és kiindulási vegyuleteik előállítására:

45

A példa

2-[ (Piperidi}-3)-metil]~6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,~

3,4-tetrahidro-izokinolin 50 a.) N-Benzil-3-(hidroxi-metil)-piperidin

40,3 g (0,35 mól) 3-(Hidroxi-metil)-piperidín, 97,4 ml (0,70 mól) trietil-amin és

40,3 ml (0,35 mól) - benzíl-klorid elegyét fél órán belül 95 °C-ra melegítjük fel, majd két 55 óra hosszat hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A lehűtött reakcióelegyet 2 mólos nátrium-hidroxid oldat és etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuum- 60 ban bepárolva 57,2 g N-benzil-3-(hidroxi-metil)- piperidint nyerünk (kitermelés: 79,6%).

Rí értéke: 0,45 (aluminium-oxid neutrál;

futtatószer: diklór-metán + 3%

etanol)

65