198201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklusos amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 198201 B 26 -propil)-pirrolidinil-3]-meti))-7,8-dimetoxi-2- -oxo-1,3-dihidro-2H-3-benzazepinnek 50 ml etanollal készült oldatát 1 g 10%-os Pd/aktivszén katalizátor jelenlétében, 80 °C-on és 5 bar hidrogénnyomáson 2 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyból kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot pedig 100 g Kieselgel tölteten (0,063-0,2 mm szemcseméret) etil-acetát/etanol/ammónia oldat = = 80 : 40 : 1 arényű eieggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított termék acetonos oldatából 0,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 33%). Olvadáspontja: 96-98 °C 6. példa 2-{[N-(3-/N-Etil-3,4-dimetil-aniUno/-propil)- pipe ti diI-3 ]-me til}-6,7-dime toxi-l-oxo-1,2,3,4-- te tra hí dro-izokinolin-dihid rok lóri d 1,3 g (0,0034 mól) 2-{[N-(3-Klór-propil)-piperidil-3]-metil}-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin, 15 ml dimetil-szulfoxid, 1,4 g (0,1 mól) kálium-karbonát és lg (0,0066 mól) N-etil~3,4-dimetil-anilin elegyének hómérsékletét 6 óra hosszat 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az oldatot etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (0,032-0,063 mm szemcseméret) 5% etanoltartalmú diklór-metánnal kromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított termék acetonos oldatából sósavas éter hozzáadásával 0,633 g cím szerinti vegyületet nyerün (kitermelés: 37,7%). Olvadáspontja: 97-100 °C 7. példa 2-{[N-(2-/4-A mino-fenil/-e til)-piperidil-3)-metil}-5,6-dimetoxi-l-oxo-l ,3-dihidro-izoindol- dihi dtok lóri d 2,1 g (4,78 mmól) 2-{[N-(4-Nitro-fenil)-etil]-piperidil-3}-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindolnak 50 ml jégecettel készült oldatéhoz keverés közben hozzáadunk 0,4 ml (8,22 mmól) hidrazin-hidrátot és egy spatulahegynyi Raney-nikkel katalizátort. A reakcióelegyhez még három alkalommal, óránként hozzáadunk 0,2-0,2 ml hidrazin-hidrátot és egy-egy epatulahegynyi Raney-nikkel katalizátort. A reakcióelegyöl a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket metanollal mossuk, a szűrletet magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot alumlnium-oxid tölteten (neutrális, aktivitási fokozat: II) diklór-metánnal, majd végül növekvő etanoltartalmú diklór-metánnal kromatográfiásan tisztítva 1,8 g terméket nyerünk, ami a cím szerinti vegyület szabad bázisa (kitermelés: 91,8%). A kapott szabad bázis 1 grammját acetonban oldjuk, és ebből az acetonos oldatból sósavas éter hozzáadására 1,02 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 86,4%, a szabad bázisra számolva). Olvadáspontja: 232-235 °C 8. példa 2- {[N- (2-/4 -A ce tárni do-feril/-et.il)-piperidil-3]-metil}-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol 0,819 g (2 mmól) 2-{[N-(2-/4-Amino-fenil/-etil)-piperidil-3]-metil}-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-izoindol és 10 ml diklór-metán elegyéhez 0,3 ml (2,2 mmól) trietil-amint majd cseppenként 0,16 ml (2,2 mmól) acetil-kloridot adunk. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, vízzel kétszer kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonból étkristályosítva 0,660 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 73,2%) Olvadáspontja: 195-196 °C 9. példa 3- {[N-(3-/Furíl-2/-propil)-piperidil-3]-metil}- 7,8- dime toxi-2-oxo-1,3,4,5-tetra h idro-2H-3- -benzazepin-hidroklorid 3,2 g (0,010 mól) 3-[(Piperidil-3)-meti)]-7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin, 1,3 g (0,010 mól) 3-(furil-2)-propanál és 100 ml vízmentes etanol elegyét 1 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 80 °C-on és 5 bar hidrogénnyomáson 2 napig hidrogénezzük. A reakcióelegyból a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és Kieselgellel töltött oszlopon diklór-metán/metanol eieggyel kromatográfiásan tissztitjuk. A cim szerinti vegyület sósavas éter hozzáadására kiválik, amit acetonból kikristályositva 0,50 g cim szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 11%). Olvadáspontja: 204-206 °C Rf értéke: 0,69 (Kieselgel; futtatószer: diklór-metán/metanol = 10 :1 arányú elegye, ammónia gáz jelenlétében) 10. példa 2-{[N-(3-/3-Metil-fenoxi/-propil)-piperidil-3J--metn}-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro--izokinolin-dihidroklorid A 3. példával analóg módon állítjuk elő 2-{[N-(3-/3-metil-fenoxi/-propil)-piperidil-3J-metil}-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból lítium-aluminium-hidriddel, dietil-éter és tetrahidro-furán elegyében (kitermelés: 92,9%). Olvadásponja: 100-103 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
