198200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származék előállítására
3 HU 198200 B 4 holát, tercier amin. A ciklizálási reakciót például oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofurénban, acetonitrilben, alkoholban, dimetil-szulfoxidban, - dinietil-forinainidban, vízben vagy ezek elegyében folytatjuk le az említett bázisos katalizátorok (ekvinioláris mennyiségtói 50-szeres moláris feleslegben alkalmazott mennyiségig) jelenlétében 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha az előzőekben ismertetett ciklizálási reakcióban olyan terméket kapunk, amely védőcsoportként 1-4 szénatomos acilcsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy ftaloilcBoportot tartalmaz, ezeket a vegyületeket ismert módon, például hidrolizissel, redukcióval vagy savas kezeléssel alakítjuk az (1) általános képletül vegyületekké. Ha a vegyület 1-4 szériatomos alkil-karbonsav-észtev-csoportot tartalmaz, hidrolizáljuk az (I) általános képlet.ü vegyületté. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek új intermedierek és fontos szerepük van a reakcióban. A továbbiakban találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be: 1. példa Etil-2-[4-(3-acetamido-l-pirrolidinil)-2,3-d iklór-5-fluor-benzoil]-acetát előállítása Etil-2-(2,3-diklór-4,5-difluor-benzoil)-acetátnak (1,77 g), 3-acetamido-pirrolidinnek (1,07 g), nátrium-hidrogén-karbonátnak (0,50 g) és száraz acetonitrilnek (13 ml) az elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a viszszamaradó anyaghoz vizet (30 ml) adunk és diklór-metánnal (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztít juk. A diklór-metán/aceton 4:1 arányú elegyével kapott eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott sárgás obiját, éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet sárga porként (1,21 g) kapjuk, op.: 93-95 °C. Elemanalízis a C17H19CI2FN2O4 összegképlet, alapján: számított: C 50,38; H 4,73; N 6,91%; kapott: C 50,46; H 4,82; N 6,84%. 2. példa Etil-2-[4-(3-acetamido-l-pirrolidinil)-3-klót— -2,5-difluor-benzoilj-acetát előállítása Eti\-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-acetátnak (1,00 g), 3-acetamido-pirrolidinnek (0,48 g), nátrium-hidrogén-karbonátnak (0,30 g) és száraz acetonitrilnek (8 ml) az elegyét 2,5 órán ét viszafolyatás közben forraljuk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint dolgozunk. Így a cím szerinti vegyületet (1,06 g) kapjuk, amelyet hexári/etil-acetát elegyéből átkristályositunk és így színtelen tűszerű kristályokként kapjuk a vegyületet op.: 102-103 °C. Elemanalízis a C17IÜ9CIF2N2O4 összegképlet alapján: számított: C 52,52; H 4,93; N 7,20%; kapott: C 52,62; H 4,87; N 7,33%. 3. példa Etil-2-[4-(3-ncetamido-]-pirrolidinil)-2,3-diklór-5-fluor-benzoil]-3-ciklopropil-amino-akrilát előállítása Etil-2-[4-(3-acetamido-l-pirrolidinil)-2,3-diklór-5-fluor-benzoil j-acetátnak (1,20 g), dimetil-formamid-dimetil-acetálnak (0,53 g) és toluolnak (5 ml) az elegyét 1,5 órán át keverjük 100-110 °C hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepéroljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban (7 ml) és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük ciklopropil-aminnak (190 mg) etanolban (1 ml) készített oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A diklór-metán/aceton 4:1 arányú elegyével kapott eluáluniot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet sárgás olajként (1,37 g) kapjuk. 4. példa Eti!-2-[4-(3-acelamido-l-pirrolidinil)-3-klói— -2,5-difluor-benzoil]-3-ciklopropil-amino-akrilát előállítása Elil-2-[4-(3-acetamido-l-pirrolidinil)-3- -klór-2,5-difluoi—benzoil]-acetátnak (0,78 g), diniéül-formamid-dimelil-acetálnak (0,40 ml) és toluolnak (5 ml) az elegyét 1 órán át keverjük 110-120 °C hőmérsékleten, majd ismét hozzáadunk dimelil-formamid-dimetil-acetál (0,10 ml), és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük 110-120 °C hőmérsékleten. A továbbiakban a 3. példában leírtak szerint dolgozunk. 0,13 g ciklopropil-amín felhasználásával a cím szerinti vegyületet sárgászöld olajként (0,77 g) kapjuk. 5. példa Etil-7-(3-acetamido-l-pirrolidinil)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboxilát előállítása a) Rtil-2-l 4- (3-acetamido- 1-pirrolidinil )-2,3-diklór-5-fluor-benzoilJ-3-ciklopropil-amino-akrHátnak (400 mg) száraz dioxánban (1 ml) készített, oldatát hozzácsepegtetjük 55%-os nátríuin-hidridnek (190 mg) száraz dioxánban (3 ml) készített szuszpenzió jéhoz jéghűtés közben, majd egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe (20 ml) öntjük, a kiváló csapadékot, szűréssel összegyűjtjük, vízzel és n-hexánnal mossuk, majd diklór-metén/-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
