198200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származék előállítására
1 HU 198200 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) képletü vegyület előállítására. A 86/255181 számú japán közzétételi irat eljárást ismertet az (T) képletü kinolon-karbonsav-származék előállítására, mely szerint egy (VI) általános képletü intermediert pirrolidin-származékkal reagáltatnak, és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítják. (a) reakcióvázlat). A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése halogénatom, Y1 és Yz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy amirio-védöcsoport, vagy Yl és Y2 együtt védöcsoporlot jelent. A 8-klór-6-fluor-7-helyettesitett umino-kinolon-karbonsnv-származékoknak az előzőekben ismertetett előállítási eljárást általában úgy folytatják le, hogy a 8-klór-6,7-difluor- kinolon-kar borisav-származékot helyettesített aminnal reagállatják. Az eljárásban a végterméket kis tisztaságiján lehet előállítani, mivel az aininszármazék a 6-os helyzetű fluoratommal 6-amino-helyettesit.ett (VTT) képletü izomert szolgáltat mellékreakcióként. A kitermelésben is csökkenést okoz a keletkezett izomer tisztítással való eltávolítása. A 2,3,4,5-tetrafluor-l-nitro-benzolnak helyettesített ciklusos ami nők kai végbemenő nukleofil szubsztitúciós reakciójának a tanulmányozása során azt tapasztaltuk, hogy rendkívül szelektív szubsztitúciós reakció megy végbe különösen poláros oldószerben p-helyzetü elektronvonzó csoport (pl. nitrocsoport) esetén, mint azt a Nippon Kagaku Kaishi, 10, 2054 (1985) irodalmi helyen leírják. Tanulmányainkat folytatva azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletü vegyüleL új eljárással jó minőségben és kitermeléssel állítható elő a b) illetve a cl reakcióvázlat szerint. A c) reakcióvázlat szerinti reakcióban az összkitermelés 23,8%, ugyanakkor a d) reakcióvázlat szerinti reakcióban, amely megfelel a 86/255 181. számú japán közzétételi irat szerinti eljárásnak, az összkitermelés csak 10,7%. Az (I) képletü vegyület erős antibakteriális hatású vegyület, farmakológiai hatásosságát a 86/255 181 sz. japán közzétételi irat ismerteti. A (IV) általános képletü p-(helyettesített pirrolidinil)-benzoil-ecetsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű benzoil-ecetsav-származékot egy (III) általános képletü helyettesített pirrolidin-szérmazékkal reagáltatunk, ahol a képletekben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. X jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom vagy klóratom és R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos acilcsoport, így például acetil-, propionil- vagy butiril-csoport, alkoxi-karbonil-csoport, igy például etoxi-karbonil, terc-butoxi-karbonil- vagy helyettesített vagy nem helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy R1 és R2 együtt ftaloilcsoporlot jelent. A kiindulási vegyületek előállítását a 0 230 947. és 0 230 948. számú európai szabadalmi leírások ismertetik. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy a benzoil-ecetsav-származékot ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű helyettesített pirrolidin-származékkal reagáltatjuk poláros oldószerben, igy acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban (DMSO), N.N’-dimetil-formamidban (DMF), alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban (THF), vízben vagy ezek elegyében 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten bázisos, katalizátor jelenlétében. A bázisos katalizátor például szervetlen bázis, így például nátrium-karbonát, nátrium-hi droxid, kálium-hidroxid, nátrium-fluorid vagy kálium-fluorid, vagy szerves bázis, így például trietil-amin, N,N-dimetil-ani!in, diazabiciklo-bázis vagy pedig a helyettesített pirrolidin-származékot alkalmazzuk feleslegben bázisos katalizátorként. F.bben a reakcióban a (IV) általános képletü p-helyettesi tett vegyületet kiváló kitermeléssel állítjuk elő. Az eljárásban kőnynyen kizárhatjuk az o-helyettesitett izomer keletkezését, abban az esetben is, ha ez az izomer keletkezik, mivel nem alakítható át a jól kristályosodó kinolin-karbonsav-származékká. A (IV) általános képletü vegyületet (V) általános képletü ciklopropil-amino-akrilsav-származékká alakítjuk át. A (IV) általános képletü vegyületet etil-orto-formiáttal és ecetsavanhidriddel, vagy dinietil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk a kondenzált termék előállítása céljából. A tisztítás nélküli kondenzált terméket eiklopropil-aminnal reagáltatjuk és így az (V) általános képletü vegyületet kapjuk. A reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (IV) általános képletü vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű etil-orto-formiáttal melegítjük ecetsavanhidridben, vagy ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű dimetil-formamid-dimetil-acetállal melegítjük inert oldószerben, így toluolban, benzolban vagy hexánban, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű ciklopropil-aminnal kezeljük 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten etanolban. A kapott (V) általános képletü vegyületet bázisos katalizátor jelenlétében ciklizáljuk, majd a kapott terméket, amelynek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy Rt és/vagy R2 közül az egyik vagy mindkettő amino-védócsoportot jelent, savval vagy bázissal kezeljük és/vagy reduktive hasítjuk, és így az (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A bázisos katalizátor lehet például alkálifém-karbonát, alkálifém-hidroxid, alkálifém-hidrid, alkálifém-alko-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
