198199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 198199 B8 Swinyard, E.A. és mtsai J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952) szakirodalmi helyen ismertetett eljáréséval végezzük. Eredményeinket az alábbiakban ismertetjük: A következő vegyületek 100 mg/kg dózisban adagolva teljesen gátolják a maximális elektrosokk által kiváltott tónusos izomfeszítéses görcsöt: A vizsgált Kémiai név vegyület száma 1. (E)-l-(4-klór-cinnamil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon 2. ' (E)-l-(4-klór-cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon 3. (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazoüdinon-hidrogén-klorid 4. (E)-l-cinnamil-3-(2-pirimidinil)-2-imidazolidinon 5. (E)-l-(3-klór-cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon 6. (E)-l-(2-klór-cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon 7. (E)-1- (3- metil-c in nam il )-3- (4 - piridil)-2-imidazolidinon 8. (E)-l-(5-fenil-4-pentenil)-3-(4- -piridil)-2-imidazolidinon 9. (Z)-l-cinnamil-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon 2. Vizsgálati példa (KCN-dal kiváltott agyi oxigénhiány megelőzésében kifejtett hatás vizsgálata) Std/ddY hím egereknek (csoportonként 5 egér) orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra múlva intravénásán 2,4 mg/kg dózisú KCN-t adunk be az állatoknak és mérjük a túlélési időt. A vizsgálatot Gary E. és mtsai Biochemical Pharmacology, 28., 747-750. (1979) Bzakirodalmi helyen ismertetett eljárásával végezzük. A vizsgálat eredményeként azt találtuk, hogy az 1. vizsgálati példában szereplő 1-9. számú vegyületek kiemelkedően jó hatásúak KCN-dal kiváltott agyi oxigénhiányban szenvedő egerek túlélési idejének meghosszabbításában. Nevezetesen, az 1-9. számú vegyületek bármelyikét 100 mg/kg dózisban beadva, a vizsgálati csoportból a KCN beadástól számított 180 s-on belül egyetlen állat sem pusztul el. Ezzel ellentétben a kontroll csoport 5 állatának mindegyike - ezeket nem kezeltük a találmány szerint előállított vegyülettel - 60 s-mal a KCN beinjektálása után elpusztult. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást világítjuk meg. 1 1. Példa i) 1000 ml toluolban oldott 150 g 3-amino-piridinhez hűtés mellett 30 perc alatt hozzácsöpögetetünk 176 g (2-klór-etil)-izocianátot. Az elegyet szobahőmérsék-6 létén 5 órán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. így 318 g N-(2-klór-etil)-N’-(3-piridil)-karbamidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 136- -138 C°. ii) 150 g N-(2-klór-fenil)-N’-(3-piridil)-karbamid 500 ml tetrahidrofurán és 500 ml dimetil-formamid elegyéhez jéghűtés mellett 20 perc alatt hozzáadunk 31.6 g 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. Az elegyet jéghűtés mellett 10 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán ót keverjük, ezután 10 ml ecetsavat adunk hozzá, majd ledesztillóljuk róla az oldószert. A viszszamaradó anyaghoz telített nótrium-klorid oldatot és kloroformot adunk, majd az elegy bői kiszűrjük az oldhatatlan maradékot. A kloroformos fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot kloroform és hexán elegyéböl átkristályositjuk. így 108,5 g l-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 161- -163 C°. iii) 150 g l-(3-piridil)-2-imidazolidinont 1500 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 40 g, 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd jéghűtés mellett 154 g transz cinnamil-kloridot csepegtetünk hozzá, és két órán át keverjük. Az elegyhez 10 ml ecetsavat adunk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az elegyról a kloroformot ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyaghoz izopropil-étert adunk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így 92.7 %-os hozammal 238,1 g (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk színtelen prizmák formájában. O.p.: 114,5-116 C° Hídrogén-klorid (polimorfizmus): O.p.: 188-190 C° (metanol-izopropanol elegyből átkristályosítva) 206-209 C° (metanol-izopropanol elegyből átkristályositva) Hidrogén-bromid: O.p.: 180-199 C° (izopropanolból átkristályosítva) Szulfát: O.p.: 195-198 C° (etanol-metanol elegyből átkristályositva) Metánszulfonát: O.p.: 155-156 C° (izopropanolból átkristályosítva) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
