198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 KU 198198 B 12 0,8 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,8 g 3- -amino-3-metil-pirrolidin éa 35 ml acetonitril elegyét 50 C"-on 30 percen keresztül keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kristályokat lOX-os vizes ammóniaoldatban oldjuk, aktiv szénnel kezeljük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és szárítjuk. 0,81 g 7-(3-araino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 280-282 C°. 2. példa 7-(cisz-3-Amino-4-metil-1-pirrolidinil )-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolih-3-karbom iv, . !.<z-3-amino-4-nietil-pirrolidin és piridin elegyét 50 C°-on 30 percen keresztül keverve 7-(cisz-3-amino-4- -metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, olvadáspontja 264-265 C°. 3. példa 7-(transz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo~ -kinolin-3-karbonsav előállttása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav, transz-3-amino-4- -metil-pirrolidin és xilol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtó alatt forralva 7-(transz-3- -amino-4-metil- 1-pirrolidinil)- 1-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsavat kapunk, olvadáspontja 255- -256 C°. 4. példa 7-[cisz-3-Amino-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]- l-ciklopropil-5,6,8-trifluot^l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 1,32 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4- dihid ro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav, 1,41 g cisz-3-[trifluor-acetil-amino)-4-(fluor-metil)-pirrolidin és 10 ml piridin elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált csapadékot összegyűjtjük. Dimetil-formamidból átkristályositva 1,25 g 1- -ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-[cisz-3-(trifluor-acetil-amino)-4-(fluor-metil)-1-pirrolidinil ]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 283-284 C°. (2) 1,0 g (1) lépésben kapott vegyület és 5 ml lOX-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 80-90 C°-on 1 órán keresztül keverjük. 8 A reakcióelegy pH-ját 8-9-re állítjuk jégecettel, és a kivált csapadékot szűréssel ószszegyűjtjük. Az anyagot diraetil-formamidból átkristályositva 0,52 g 7-[ciez-3-amino-4- -(fluor-metil)-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsavat kapunk, olvadáspontja 252- -253 C®. 5. példa 7-[transz-3-Amino-4-(fluor-metil)-3-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbon8av, transz-3-amino-4- -(fluor-metil)-3-metil-pirrolidin és dimetil-szulfoxid elegyét 150 C°-on 2 órán keresztül keverve 7-[transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3-metil-1-pirrolidinil ]-l-ciklopropil-5,6,8- -trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk amelynek olvadáspontja kloroform és elanol elegyéből átkristályositva >300 C°. 6. példa 5-Aminó-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és sói előéllitása (1) 1,5 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonBav, 0,76 g 3-amino-3-metil-pirrolidin, 0,77 g DBU és 30 ml acetonitril elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A kivált kristályos anyagot az elegy lehűtése után szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A kristályokat 50 ml vízben szuszpendáljuk, és 10%-os vizes ecetsavoldat hozzáadásával oldjuk. Az oldatot aktiv szénnel kezeljük, és pH-ját 10%-ob vizes ammóniaoldattal 7-8-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és szárítjuk. 1,15 g 5-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin- 3- karbonsavat kapunk, olvadáspontja 271-273 C° (bomlás közben). (2) 200 mg (1) lépésben kapott vegyületet 5 ml 20X-OS sósavoldatban oldunk,és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, és a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az anyagot viz és etanol elegyéból átkristályositva 145 mg 5-amino-7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 293-297 C° (bomlás közben). (3) A szokásos módon eljárva állitjuk eló az ecetsavas sót (olvadáspontja 272-274 C°) és a metánszulfonsavas sót (olvadáspontja 300 C°) is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
