198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 198198 B 14 7. példa 5-Amino-7-(3-amino-3-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A 6. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3-amino-3-metil-pirrolidin helyett 3-amino-3-etil-pirrolidint használunk. 5-Amino-7-(3-amino-3-etil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitril és kloroform elegyéból végzett átkristályosltás után 205-206 C°. 8. példa 5-Amino-7-(transz-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)~l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kínolin-3-karbonsa v előállitása 1,5 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,76 g transz-3-amino-4-metil-plrrolidin, 0,77 g DBU és 30 ml acetonitril elegyét 7 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A kivált kristályokat az elegy lehűtése után szűréssel összegyűjtjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 1,05 g 5-amino-7- -(transz-3-araino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon8avat kapunk, olvadáspontja 234- -236 C°. 9. példa 5-Amino-7-(tranaz-3-amino-4-etil-l-pirroHdinil)-l-cikíopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása (1) 1,36 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,94 g transz-3-(metoxi-karbonil-amino)-4- -etil-pirrolidin, 0,88 g diizopropil-etil-amin és 20 ml acetonitril elegyét 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 1,15 g 5-amino-l-ciklopropil-7- -[ transz- 3-( metoxi-kar bonil-amino)-4-etil-1- -pirrolidinil]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéból átkristályositunk, olvadáspontja 231-232 C°. (2) 750 mg (1) lépésben kapott karbonsav, 2 ml 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 4 ml metanol elegyét 10 órán keresztül viszszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk és az elegyet lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel, majd etanollal mossuk, végül szárítjuk. 610 mg 5-amino-l-ciklopropil-7-(transz-3- -amino-4-etil- 1-pirrolidinil)—6,8— dif luor-1,4— -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 195-196 C°. 10. példa 5-Amino-7-[cisz-3-amino-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]~l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4- -dibidro-4-oxo-kinolin-3-karboneav előállítása (1) A 9. példa (1) lépésében leírtak szerint eljárva 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor--l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbon8av, cisz-3-(trifluor-acetil-amino)-4-(fluor-metil)-pirrolidin, diizopropil-etil-amin és dioxán elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva 5-amino-7-[cisz-3-(trifluor-acetil-amino'/-4-(fluor-metil)-1-pirrolidinil 1-1-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolln-3-karbonsavat kapunk. (2) 1,0 g (1) lépésben kapott karbonsav és 5 ml lOX-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1 órán keresztül forró vizfúrdón melegítjük. Az elegyet lOX-oa vizes ecetsavoldattal megsavanyitjuk, majd tömény vizes ammóniaoldattal enyhén meglúgositjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és szárítjuk. Dimetil-formamidból végzett átkristályositáB után 615 mg 5-amino-l-ciklopropil-7-[cisz-3-amino-4-(fluor-metil)-l-pirrolidinil]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbon8avat kapunk, olvadáspontja 248-249 C°. 11. példa 5-Amino- 7-[ transz-3-amino-4-(tluor-metil)-3- ~metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor~ -l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A 9. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3- me til- pirrolidin, trietil-amin és piridin elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtó alatt forralva 5-amino-7-[transz-3-amino-4-(fluor-metil)-3-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyet kloroform és etanol elegyéböl átkristályositunk, az anyag olvadáspontja 299- -301 C°. 12. példa 5-Amino-7-[cisz-3-(amino-metíl)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonaav éa hidrogén-klorid-sója előállítása (1) 1,22 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-triflu-or-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav, 1,68 g cisz-3-(amino-metil)-4-metil-pirrolidin és 30 ml acetonitril elegyét 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyers kristályokat etanolból átkristályosítva 1,3 g 5-amino-7-[ciaz-3- -(amino-metil)-4-metil-l-pirrolidinil]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspont5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
