198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 6 HU 198198 B Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elé, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat vagy annak észterét (1-4 szénatomos alkil-észterét) - a képletben Z jelentése aminocsoport vagy halogénatom, X jelentése halogénatom és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése halogénatom, akkor Y jelentése hidrogénatom - egy (III) általános képletű vegyúlettel - a képletben R jelentése (B) általános képletű csoport, ahol n, Rs, R« és Rs jelentése a fenti - reagáltatunk. Az X jelentésére megadott halogénatom a (II) általános képletben például fluor-, klórvagy brómatom lehet. A fenti reakciót úgy játszathatjuk le, hogy a (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket 10 és 180 C° közötti hőmérsékleten, inert oldószerben 10 perc - 24 órán át keverjük. Az inert oldószer például alkohol, Így etanol; éter, Így dioxán, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán; aromás szénhidrogén, Így benzol, toluol vagy xilol; acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, piridin vagy viz lehet. A reakciót általában savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le, és a (III) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Kívánt esetben a (III) általános képletű vegyületet nagy feleslegben is használhatjuk, ez esetben egyidejűleg savmegkötőszerként is ez a vegyület szolgál. Savmegkötőszerként például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-araint, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU-t), piridint és pikolint használhatunk. A fenti reakcióban kiindulási vegyületként használt (III) általános képletű vegyületet védett formában is használhatjuk, amennyiben ez lehetséges, és a reakció befejeztével a védőcsoportot szokásos módon eltávolíthatjuk. Védőcsoportként bármely olyan védőcsoport használható, amely a reakciótermék szerkezetének megváltoztatása nélkül eltávolítható a termékből. Védőcsoportként általában a peptidek, amino-cukrok, nukleinsavak vagy béta-laktám-antibiotikumok kémiájának területén az aminocsoport védelmére használt csoportokat használhatjuk. Az amino-védócsoportok szolvolizissel - hidrolízist is beleértve - vagy hidrogenolizissel hasithatók le, a védőcsoport milyenségétől függően. A szolvolizissel eltávolítható védőcsoportokra példaként az acilcsoportokat, Így formil-, acetil- és trifluor-acetil-csoportot; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoportokat, így etoxi-karbonil-, te rc-butoxi- kar bonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil- és béta-(p-toluolszulfonil )-etoxi-karbonil-cso portot; tritilcsoportot; trimetil-Bzilil-csoportot; o-nitro-fe- 5 nil-szulfenil-csoportot; difenil-foszfinil-csoportot; és tetrahidropiranilcsoportot említjük. A reakciót oldószerben, 0 és 160 C° közötti hőmérsékleten, katalizátor - például sav vagy bázis - jelenlétében vagy anélkül ját- 10 szathatjuk le. A savakra példaként szervetlen savakat, Így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, és foszforsavat; szerves savakat, Így ecetsavat, trifluor-ecetsavat, hangyasa- 15 vat, és toluolszulfonsavat; Lewis-savakat, Így bór-tribromidot és aluminium-kloridot említünk. Bázisként például fém-hidroxidokat, Így nátrium-hidroxidot és bárium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, Így nátrium-karbonátot 20 és kálium-karbonátot; alkálifém-alkoxidokat, Így nátrium-metoxidot és nátrium-etoxidot; és nátrium-acetátot használhatunk. Oldószerként rendszerint vizet használunk. A vegyület tulajdonságaitól függően más oldószert, például 25 etanolt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert, benzolt vagy ecetsavat, vagy oldószerelegyeket, például egy fenti oldószer vizes elegyét is használhatjuk. A hidrogenolizissel eltávolítható csopor- 30 tokra példaként az aril-szulfonil-csoportokat, Így p-toluolszulfonil-c8oportot; fenil- vagy - benzil-oxi-csoporttal szubsztituált metilcsoportot, így benzil-, tritil- vagy benzil-oxi-metil-csoportot; aril-metoxi-karbonil-csopor- 35 tokát, Így benzil-oxi-karbonil- és p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportot; és halogén-etoxi-karbonil-csoportokat, így ű,ő,ű-triklór-etoxi-karbonil-csoportot és B-jód-etoxi-karbonil-csoportot említhetjük. 40 A fenti reakcióban eltérő reakciókörülményeket alkalmazunk, az eltávolítandó védőcsoport milyenségétől függően. Például a vegyületet hidrogénáramban, inert oldószerben 10 és 60 C° közötti hőmérsékleten kezeljük 45 katalizátor, így platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében; vagy a vegyületet fémnátriummal kezeljük cseppfolyós ammóniában, rendszerint -50 és -20 C° közötti hőmérsékleten; vagy a vegyületet egy fémmel, 50 igy cinkkel kezeljük, ecetsavban, vagy egy alkoholban, igy metanolban. A katalitikus redukálás során oldószerként például etilénglikol-dimetil-étert, dioxánt, dimetil-formamidot, _ etanolt, etil-acetátot és ecetsavat használha- 55 tunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett módon állíthatjuk elő, vagy azokkal analóg eljárások segítségével. 60 B. Aminálási reakció *A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy íb előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat 65 5
