198198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 8 HU 198198 B vagy annak 1-4 szénatomos alkil-észterét - a képletben R, X és Y jelentése a fent megadott - ammóniával reagáltatjuk. A fenti reakciót úgy játszathatjuk le, 5 hogy a (IV) általános képletű vegyületet inert oldószerben - például alkoholban, Így etanolban; piridinben; dimetil-formamidban vagy vízben, előnyösen lezárt reakcióedény- • ben 50-150 C°-on 1-50 órán át ammóniával 10 reagáltatjuk. A reakciót savmegkötószer jelenlétében játszatjuk le, és az ammóniát ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben használjuk a (IV) általános képletű kiindulási ve- 15 gyúlethez viszonyitva. Az ammóniát feleslegben is alkalmazhatjuk, ez esetben savmegkötószerként is szolgál. Ammónia helyett használhatunk egy ammóniumsót - például ammónium-acetátot - is. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet - amennyiben lehetséges - védett formában is alkalmazhatjuk a fenti reakcióban, a védócsoport az A. eljárással kapcsolatban már említett csoport lehet, és azt a 25 reakció befejeződése után szokásos módon távolíthatjuk el. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és a fent ismertetett A. eljárás, vagy az alább ismertetett D. eljárás se- 30 gitségével állíthatók elő. C. 5-Amino-védócsoport lehasitása Az (I) általános képletű vegyületeket úgy íb előállíthatjuk, hogy egy (V) általános 35 képletű vegyületet - a képletben W jelentése amino-védócsoport és Y jelentése a fent megadott -szolvoliziBnek - beleértve a hidrolízist is - vagy hidrogenolízisnek vetünk alá. A (V) általános képletben W jelentésére megadott amino-védöcsoport például acilcsoport, Így formil-, acetil-, vagy trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy benzil- 45 -oxi-karbonil-csoport; szubsztituált metilcsoport, így benzil- vagy benzhidril-csoport; vagy benzil-oxi-cBoport lehet. A fenti reakciót ugyanolyan körülmények között játszathatjuk le, mint amelyeket 50 az A. eljárással kapcsolatban az amino-védó- CBoport eltávolítására már ismertettünk. A fenti reakcióban használt (V) általános képletű kiindulási vegyületet - amennyiben lehetséges - védett formában is használhat- 55 juk, a védőcsoport az A. eljárással kapcsolatban említett csoport lehet, amelyet a fenti reakció lejátszódása után, vagy azzal egyidejűleg szokásos módon távolíthatunk el. Az (V) általános képletű kiindulási ve- 60 gyületek újak, és a 3. és 4. referenciapélda szerint, vagy azokkal analóg módon eljárva állíthatók elő. D. B-Amino-akrilát-származék ciklizálása 6 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű ß-amino-akrilát-származékot - a képletben Y’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R, X és Z jelentése a fent megadott - ciklizálunk, bázis jelenlétében, és a kapott terméket kívánt esetben hidrolizáljuk. A fenti reakciót a kiindulási (VI) általános képletű vegyület intramolekuláris ciklizálásával játszatjuk le, inert oldószerben, például etanolban, izopropanolban, terc-butanolban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, és N-metil-pirrolidinben, bázis - például alkálifém-hidroxid, Így nátrium- vagy kálium-hidroxid; alkálifém-karbonát, Így nátrium- vagy kálium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonát, Így nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonát; nátrium-hid- 20 rid; nátrium-etoxid; kálium-terc-butoxid; butil-litium; trietil-amin vagy 1,8-diaza-biciklo(5.4.0]undec-7-én (DBU) - jelenlétében. A reakcióhőmérséklet rendszerint -20 és 150 C° között változhat, A (VI) általános képletű kiindulási vegyületet - amennyiben lehetséges - védett formában is alkalmazhatjuk a fenti reakcióban, a védőcsoport az A. eljárással kapcsolatban említett védőcsoport lehet, amelyet a reakció befejeződése után szokásos Diódon eltávolítunk a termékből. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek az 5. referenciapéldában ismertetett módon, vagy azzal analóg módon eljárva állíthatók elő. Abban az esetben, ha a fenti eljárásokkal észter formában állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, az észtercsoportot szokásos módon hidrolizálva (I) általános 40 képletű vegyületekké alakíthatjuk azokat. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon észterezhetjük, az (I) általános képletű vegyületek észterszármazékainak előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet savval kezeljük. A sóképzésre savként például hidrogén-kloridot, foszforsavat, ecetsavat, tejsavat, oxálsavat, borostyán kősavat, metánszulfonsavat, maleinsavat, malonsavat, glukonsavat, aszparaginsavat, és glutaminBavat használhatunk. A fenti módon előállított vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, és az elválasztás és tisztítás körülményeitől függően só formában vagy szabad formában kapjuk azokat, A különböző formákat kívánt esetben kölcsönösen egymásba alakíthatjuk, a kívánt forma előállítása céljából. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddiciós sóik mind új vegyületek. Antibakteriális szerek hatóanyagaként 65 különösen az (I) általános képletű vegyületek
