198195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[3-alkil-5-(terc.-butil)-4-hidroxi-fenil]-2-amino-6H-1,3,4 tiadiazidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198195 B 10 2. példa 5-(3,5-Bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-(4--metil-piperidino)-6H-l,3,4-liadiazin-hidrobromid a) 4-Metil-piperidino-l-Liokarbonsav-hidrazid 100,1 g 99%-os hidrazin-hidrát 50 ml kloroformmal készíteti elegyéhez 35,5 g (0,2 mól) (4-metil-piperidino)-tiokarbonil-klorid 70 ml kloroformmal készített oldatál csepegtetjük jéggel való hűtés és keverés közben, 2 óra alatt. 2 órai további keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott olajszerű maradékot 200 ml diizopropil-étervel elkeverjük. Az e közben képződő kristályokat elkülönítjük és etil-acetátból átkristályositjuk. ily módon 21,5 g cim szerinti vegyületet (az elméleti hozam 62%-a) kapunk, amely 113-115 °C-ori olvad. Képlet: C7H15N3S (Mt. 173,3). b) 5-3,5-Bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2- -(4-metil-piperidino )-6H-1,3,4-tindiazin-hidrobromid Az 1. példa a) szakasza szerint előállított 18,0 g (0,055 mól) 2-hróm-l-(3,5-bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-elanont és 8,7 g (0,05 mól) 4-metil-piperidin-l-tiokarbonsav-hidrazidot 150 ml etanolban oldunk és 10 percig forraljuk. A reakcióelegyet az 1. példa b) szakaszában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 17,4 g cím szerinti vegyületet (az 3 elméleti hozam 72%a) kapunk; op.: 190--193 °C. Elemzési adatok a C23ll36BrN30S (Mt. 482,5) képlet alapján számított: C 57,26%, H 7,52%, Br 16,56%, N 8,71%, S 6,65%, talált: C 57,02%, H 7,61%, Br 16,51%, N 8,73%, S 6,77%, 3. példa 5-(5-/terc-Butil/-3-metil-4-hidroxi-fenil)-2--(dimetil-amino)-6H-l,3,5-tiadiazin-hidrobromid a) 2-Bróm-l-(5-/terc-butil/-3-motii-4-hidroxi-fenil)-etanon 179 g (0,8 mól) réz(IJ)-bromid 360 ml etil-acetáttal készített és forralt szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 82,5 g (0,4 mól) l-(5-/terc-butil/-3-metil-4- -hidroxi-fenil)-etanon 360 ml kloroformmal készített oldatát. Ezt kővetően a hidrogén-bromid-fejlődés befejeződéséig, kb. 4 óra hosszat forraljuk az elegyet visszafolyatás közben. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a kivált rézsókat leszívatással kiszűrjük, a szűrőn maradt anyagot etil-acetáttal többszőr átmossuk, a mosófolyadékkal egyesitett szűrletet bepároljuk és a kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristélyositjuk. ily módon 81,9 g cim szerinti vegyületet (az elméleti hozam 72%-a) kapunk; op.: 90- -92 °C. Képlet: CnHi7Br02 (Mt. 285,2). b) 5-(5-/terc-butil/-3-metil-4-hidroxi-fenil)-2-(dimetil-amino)-6H-l ,3,4-tiadiazin-hidrobromid 11.7 g (0,041 mól) 2-bróm-l-(5-/terc-butil/-3-metil-4-hidroxi-fenil)-etanont - amelyet az a) szakaszban leírt módon állítottunk elő- és 4,4 g (0,037 mól) 4,4-dimetil-lioszemikarbazidot 130 ml etanolban rövid ideig forralunk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet az 1. példa b) szakaszában leírthoz hasonló módon feldolgozzuk. Ily módon 12,2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 85,3%-a) kapunk; op.: 197 °C. Elemzési adatok a Ci6H2<BrN30S (Mt. 386,1) képlet alapján számított: C 49,74%, H 6,26%, Br 20,68%, N 10,87%, S 8,30%; talált: C 49,37%, H 6,21%, Br 20,49%, N 10,87%, S 8,00%,. 4. példa 5-(3,5-Bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2--(metil-amino)-6H-ls3,4-tiadiazin-hidroklorid a) 2-Klór-l-(3,5-bisz/terc-butil/-4-hidroxi-feníl)- elánon 19,9 g (0,08 mól) l-(3,5-bisz/terc-butil/-4-1 idroxi-fenilj-etanon 250 ml diklór-metánnal készíLett. oldatéhoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 16,2 g (0,12 mól) szulfuril-kiorid 50 ml diklór-metánral készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük, majd vízzel, ezt követően pedig telített nát-' riuii -h id rogé n- kar bonát-oldattal kirázzu k, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml izopropanolból átkristályositjuk. ily módon 12,7 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 56%-a) kapunk; op.: 120- -122 °C. Elemzési adatok a C16H23CIO2 (Mt. 282,8) képlet alapján számított: C 67,95%, H 8,20 %, Cl 12,54%; talált: C 67,87%, H 8,32%, Cl 12,29%. b) 5-(3,5-Bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-- (me til- am i no )-6H-1,3,4-tiadiazin- hidroklor id 10.7 g (0,038 mól) 2-klór-l-(3,5-bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanont - amelyet az előző a) szakasz szerint állítottunk elő - és 4,8 g (0,034 mól) 4-metil-tioszemikarbazid-hidrokloridot 120 ml etanolban oldunk és az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott gyantaszerü maradékot 30 ml etil-acetátban melegitéssel oldjuk. Az oldatból állás közben hamarosan kiválik a cím szerinti vegyület kristályos alakban; ezt leszűrjük és etil-acetát és diklór-metán 10:1 arányú elegyének 150 ml-jéböl átkristályositjuk. Ily módon 8,9 g cim szerinti vegyületet (az elméleti ho-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
