198195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[3-alkil-5-(terc.-butil)-4-hidroxi-fenil]-2-amino-6H-1,3,4 tiadiazidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 198195 B 8 is; az ilyen gyógyszerkészítményeket általában egy- vagy többféle ilyen hatóanyagnak alkalmas gyógyszerészeti vivóariyagokkal, higitószerekkel és/vagy más segédanyagokkal való összekeverése útján állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orrális, rektális, adott esetben parenterális úton vagy helyileg alkalmazhatók a gyógyászatban; különösen az orális alkalmazás előnyös. A gyógyszerkészítmények előállítására szilárd vagy folyékony galenikus alakok, mint granulátumok, porok, drazsék, tabletták, végbélkúpok, kapszulák vagy mikrokapszulák, szirupok, szuszpenziók, emulziók, cseppek, injektálható oldatok, valamint a hatóanyagot késleltetetten felszabadító készítmények jönnek tekintetbe. Az ilyen gyógyszer-alakok elkészítéséhez általában vivóanyagokat, kötőanyagokat, a készítmény szétesését elősegítő anyagokat, bevonóanyagokat, duzzasztó-, simító- vagy kenőanyagokat, izjavitó, édesítő vagy oldásközvetitó adalékokat alkalmazhatunk segédanyagokként. A gyakran felhasználásra kerülő segédanyagok példáiként a magnézium-karbonát, titán-dioxid, tejcukor, mannit és más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, cellulóz és származékai, állati és növényi olajok, polietilén-glikolok, valamint oldószerek, mint steril viz, egy- vagy többértékü alkoholok, pl. glicerin említhetők. A gyógyszerkészítményeket célszerűen adagolási egységek alakjában állítjuk elő és alkalmazzuk; az ilyen adagolási egységek hatóanyagként legalább egyfajta (1) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Szilárd adagolási egységek, mint tabletták, kapszulák, drazsék vagy végbélkúpok esetében ez az adag-mennyiség kb. 800 mg-ig mehet, előnyösen azonban 100-500 mg alkalmazható adagolási egységekként. A gyulladásos reumás megbetegedésekben illetőleg fájdalmi állapotokban szenvedő felnőtt betegek gyógykezelésére - a hatóanyagként alkalmazott (I) általános képletű vegyület és/vagy savaddíciós sója hatásosságától függően - az embergyógyászatban napi adagként kb. 100 - 2000 mg, előnyösen 300 - 1000 mg napi adag alkalmazható orális beadás esetén. Adott körülmények között azonban az említettnél nagyobb vagy kisebb napi adagban is alkalmazhatók. A napi adag beadása napi egyszeri adagban, vagy meghatározott időközökben több kisebb adagra elosztva történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik az említett galenikus készítmények előállítása során más alkalmas hatóanyagokkal, például antiurikopatikumokkal, a trombociták aggregációját gátló szerekkel, más analgetikumokkal és/vagy más nem-szteroidos vagy szteroid-jellegű gyulladásgátlószerekkel kombináltan is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban leirt vegyületek szerkezetét elem-analízis, infravörös (IR) valamint magmágneses (1H-NMR) színkép-vizsgálatokkal azonosítottuk. A példákban .Mt.' molekulatömeget jelent. Az alábbi 1.- 4. példában leírt illetőleg ezekhez hasonló módon előállított. (I) általános képletű vegyületek adatait az alább következő I. táblázatban foglaltuk össze. 1. példa 5-(3,5-Bisz/tere-butil/-4-hidroxi-fenil)-2- -(dimetil-amino)-6H-l,3,4-tiadiazin-hidrobromid a) 2-Bróm-l-(3,5-bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanon 206 g (0,83 mól) l-(3,5-- bisz-/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanont ^15 ml diklór-metánban keverés közben oldunk, az oldatot forrásig melegítjük és 30 perc alatt 144 g (0,9 mól) brómot adunk hozzá. Az elegye!, további 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, ■100 ml vizet adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott nyers szilárd terméket 540 ml metil-ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 191 g cim szerinti vegyületet (az elméleti hozam 67%-a) kapunk, amely 105-108 °C-on olvad. Képlet: CmH23Br02 (Mt. 327,3). b) 5-(3,5-bisz/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-- (dimetil-amino)-6H-l,3,4-tiadiazin-hidrobromid 196,4 g (0,6 mól) 2-bróm-l-(3,5-bisz- /terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanont, amelyet a fenti a) szakaszban leírt módon állitottunk elő és 59,6 g (0,5 mól) 4,4-dimetil-tio-szemikarbazidot 1500 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót keverés közbeni lassan 70 °C-ra melegítjük, miközben tiszta oldatot kapunk. Ezt ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az olajszerű alakban kapott maradékot 500 ml ecetsav-etilészterrel elkeverjük, amikor is kristálypép képződik, amelyet azután ismét 500 ml etil-acetáttal rövid időre felforralunk. Az így kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, 150 ml etil-acetáttal mossuk és vákuum-szárítószekrényben megszánt juk. Ily módon 165,5 g cim szerinti vegyületet (az elméleti hozam 77,3%-a) kapunk, amely 256—257 °C-on olvad. Elemzési adatok a Ci9H3űBrN30S (Mt. 428,4) képlet alapján számitott: C 53,27% H 7,06% Br 18,65% N 9,81% S 7,48% talált: C 53,29% H 7,11% Br 18,10% N 9,77% S 7,60% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
