198195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-[3-alkil-5-(terc.-butil)-4-hidroxi-fenil]-2-amino-6H-1,3,4 tiadiazidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198195 B 4 az előállítására, amelyek U) általános képletében Rí 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel; R3 és R4 egymástól függetlenül, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben oxigénnel megszakított 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egyikük 3-5 szénatomos alkenilcsoportot vagy olyan 1-4 szénatomos alkilesoportot képvisel, amely hid roxilcsoporttal 1- -2 szénatomos alkoxicsoporttal rendcsoporttal vagy pedig egy halogénatomot, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot hordozó fenilcsoporttal lehet helyettesítve, másikuk pedig fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport vagy hidrogénatom, vagy pedig R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-6 tagú telített gyűrűt képez, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet egyszeresen helyettesítve és/vagy egyik gyürübeli szénatomja helyett egy további heteroatomot, még pedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, mimellett ez utóbbi a hozzá kapcsolódó hidrogénatom helyett egy 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy egy fenilcsoportot is hordozhat. Az (I) általános képleLü vegyületek és sóik sorában különösen azok előnyösek, amelyek R1 helyén terc-butil- vagy metilcsoportot és/vagy R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmaznak. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek R3 és R4 helyén egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil- vagy egyikük helyén 3-4 szénatomos alkenilcsoportot vagy olyan alkilcsoportot tartalmaznak, mely adott esetben fenilvagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve; az alkilcsoportok szénlánca adott esetben oxigénatommal lehet megszakítva; R3 és R4 másika hidrogénatomot vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoportot képvisel. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez, amely egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve vagy egy gyürübeli szénatomja helyett további heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, mimellett ez a nitrogénatom a hozzá kapcsolódó hidrogénatom helyett 1-2 szénatomos alkilcsoportot hordozhat. Az előnyös vegyületcsoportbán különösen kiemclendók azok, amelyek R1 helyén te re-butilcso portot és ugyanakkor R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmaznak; R3 és R4 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben oxigénnel megszakított 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 egyike adott esetben fenilcsoporttal helyette- 4 sitett 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy egy 3-4 szénatomos alkenilcsoport; mimellett R3 és R4 közül a másik hidrogénatom vagy fenilalkilcsoport, vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, 4-metil-piperidino-, piperazino- vagy 4- -metil—piperazino-csoportot is képezhet. Az R1 helyén álló alkilcsoport metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport, az R2 helyén adott esetben álló alkilcsoport metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport lehet; R3 és/vagy R4 helyén metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-m, szek-butil-, terc-butilcsoport, továbbá a különböző periül- és hexilcsoportok, pl. neopentilcsoport jöhetnek tekintetbe. További, az R3 vagy R4 szubsztituensként tekintetbe jövő csoport például az alkilcsoport, a különféle butenil-, penlenil- és hexenilcsoportok, a 2- -hidroxi-etil-, metoxi- és etoxi-etil-csoport az adott esetben helyettesített benzil- és fenetilcsoportok. Előnyös továbbá, ha a nitrogénatommal együtt R3 és R4 pirrolidino-, piperidino-, 4-metil-piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-metil vagy 4-fenil-piperazino-csoportot képez. Az új 5-(3-alkil-5-/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinok és fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü 2-halogén-l-fenil-alkanont - ahol R1 és R2 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X pedig halogénatomot, előnyösen kór- vagy brómatomot képvisel - egy (III) általános képletű tioszemikarbaziddal - ahol R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal - reagóltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy szabad alakban elkülönítjük, vagy erre alkalmas savakkal a megfelelő fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át. A savaddíciós sók előállítására savként például ásványi savak, mint hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, kénsav vagy foszforsav, továbbá szerves savak, mint ecetsav, tejsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borkősav, citromsav vagy glukonsav, vagy egyéb fiziológiailag elviselhető savak, mint szulfonsavak, pl. benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluor-metil-szulfonsav vagy cíklohexil-amidoszulfonsav jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti egylépéses előállítási eljárás kiindulási vegyületeiként alkalmazandó (II) általános képletű 2-halogén-l-fensl-alkanonok az irodalomból ismert vegyületek, vagy az l-(3-alkil-5-/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)/-aikanonokból erre alkalmas halogénezószerekkel való reagáltatás útján, a Houben-We.vl V/4. kötet, 171-189 (1960) kézikönyvben leírt, módszerekkel könnyen előállíthatok. Ilyen célra alkalmas (II) általános képletű vegyületek példáiként a 2-bróm-l-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
