198189. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 5(6)-propil-szulfinil-(benzimidazol-2-il)-metil-karbamát előállítására
3 HU 198189 A 4 N d(A) I/Io N d(A) 1/1. 7 4.27 26 7 4.72 85 8 4.11 31 8 5.07 13 9 3.74 31 9 4.17 15 10 3.35 33 10 3.97 10 11 3.77 56 12 3.47 85 13 3.30 20 14 3.15 25 Az .A" módosulat oldódása illetve oldódási sebessége számos oldószerben - igy dimetilszulfoxidban, kloroformban, metanolban stb. - többszöröse annak, mint a .B" módosulat esetében. A két módosulat infravörös színképéből megállapítható, hogy az .A' módosulat spektrumában 1725 cm^-nél a karbonilsav felhasad és a spektrumából hiányzik a 3000- -3250 cnr1 széles NH-sáv. Találmányunk tárgya eljárás (I) képletei 5(6)-propil-szulfinil-(benzimiduzol-2-il)-metil-karbamát ,A‘ és .B' módosulatának előállítására, oly módon, hogy (II) képletü 5(6)-propil-tio-(benzimidazol-2-il)-metil-karbamátot közel ekvimoláris hidrogénperoxiddal oxidálunk ecetsavban 0-40 °C-on - kívánt esetben katalitikus mennyiségű sósav, kénsav és/vagy hidrogénbromid és adotl esetben további oldószer jelenlétében, majd a reakcióelegyből 0-40 °C-os .A' polimorf módosulatú 199-201 °C-on olvadó (I) képletü terméket izolálunk, vagy a realccióelegyet 60- -150 °C-ra - előnyösen 80-100 °C-ra melegítjük és 218-220 °C-on olvadó ,B' polimorf módosulatú terméket izolálunk, majd kívánt esetben a kapott .A" módosulatú terméket 60-150 °C-on - előnyösen 80-120 °C-on - elvégzett termikus átalakítással .B" módosulattá alakítjuk ét, vagy az izolált ,B" módosulatú terméket szerves oldószerben - előnyösen ecetsavban - feloldjuk, majd attól eltérő oldószerrel - előnyösen vízzel vagy lúgos vízzel - kicsapjuk, vagy az első oldószert 20-40 °C-on lehajtjuk, igy .A' módosulatú (I) képletü termékké alakítjuk ét. Az „A- módosulatból „B" módosulatú termék előállításakor az (I) képletü .A’ módosulatú termék vizes, vagy oldószeres elegyét 70-90 °C-on célszerű hőkezelésnek alávetni. A reakció időtartama 1-2 óra. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, alkanolokat - előnyösen etanolt. A .B" módosulatból .A’ módosulat előállítása előnyösen úgy történhet, hogy a „B" módosulatú terméket ecetsavban oldjuk, majd szobahőmérsékleten víz hozzáadásával, 0- -40 °C-on kicsapjuk az .A' módosulatú terméket. Eljárhatunk úgy is, hogy vizes lúgot adunk az elegyhez, hogy semleges kémhatást érjünk el, illetve a keletkező só Uisózó hatása folytán a termék kiválását elősegítsük. Találmányunk tárgyát képezik az általunk először felismert új .A" illetve ,B' mó-4 dosulnt.ú polimorf módosulatú termékek, és az azokat tartalmazó, humán és veteriner gyógyszerkészítmények előállítása. A gyógyszerkészítményeket mindkét módosulatból adott esetben adalékanyagok hozzáadásával, a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatjuk elő. A ,B" módosulat terméke előnyösen alkalmazható mint retard készítmény hatóanyaga. A retard készítmények, gyomor és tüdóférgesség kezelésénél azért előnyösek, mert a folyamatos lassú felszívódás nyomén huzamosan megakadályozható a kórokozóknak az emésztési illetve légzőszervekben való megjelenése és átalakulása, .vándorlása'. A .B' módosulat világviszonylatban új termék. Retard formában való alkalmazása eddig meg nem oldott problémát oldhat meg. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa .A" módosulatú termék előállítása 265.3 g 5(6)-propil-tio-(benzimidazol-2- -il)-metil-karbamátot 53Ö ml technikai ecetsavban (amelynek előzőén meghatároztuk az oxigén fogyasztását, lásd. Magyar Szabvány) szuszpendáhink, majd a homogén szuszpenziót 0-5 °C-ra hútjük és 10-30 perc alatt ekvivalens 30 t%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot adunk a szuszpenzióhoz. (A kiindulási anyag hatóanyag tartalmát és a felhasznált ecetsav oxigén fogyasztását is figyelembe kell venni!). 1/2-3/4 óra elteltével a hűtést megszüntetve a reakcióelegyet 20-30 °C-o között tartjuk a kiindulási anyag eltűnéséig. A reakció lefutását a reakcióelegyből kivett minta vékonyréteg-kromatográfiás analízisével ellenőrizzük. (lásd minősítés). Végül 500 ml vizet adunk az elegyhez, 13 g csontszénnel derítjük, szűrjük és az éles halványsárga oldathoz további 1000 ml vizet adunk. Állás után a hidegen kivált terméket leszivatjuk, vízzel savmentesre mossuk, etanollal felszuszpendáljuk, szárítjuk, igy 227 g 199-201 °C-on olvadó, .A" módosulatú 5(6)-propil-szulfinil-(benzimidazol-2-il)-metil-karbamótot kapunk. 2. példa .A' módosulatú termék előállítása 265.3 g 5(6)-propil-tio-(benzimidazol-2--il)-met.ilkarhamátot 500 ml technikai ecetsavban szuszpendálunk, amelyhez előzőleg 10 ml tömény kénsavat adtunk. A homogén szuszpenziót lehűtjük 0-5 °C közé és ekvivalens 30 t%-os hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk az 1. példában leírt módon. A reakció végén az elegy pH-ját hígítás és derítés után 6-ra állítjuk, és a hidegen kivált kristályokat leszívatás után vizzel, majd etanollal alaposan mossuk, szárítjuk. A termék 261,6 g 93%, 199-201 °C-on olvadó .A' módosulatú 5(6)-propil-szulfinil-(benzimidazol-2-il)-metilkarbamát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
