198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
13 HU 198186 B 14 Az oldószert ez után vákuumban többször metanollal végzett azeotrop desztilláció segítségével 40 °C-on eltávolítjuk. A maradékot éjszakán át 40 °C-on vákuumban tartjuk és 4-{R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l-metilén-l,2-pirazolidinium ilidet kapunk. MMR(90 MHz, CDCb): é 6,1-5,3 (m, 2H), 5,9-4,2 (m, 6H), 4,0-3,6 (m, 2H), 3,5-3,1 (m, 2H), 1,4 (s, 18H). IR(KBr): 3379, 2980, 2930, 1705, 1524, 1519, 1504, 1393, 1368, 1297, 1252, 1166 cm nr1. FDMS : M* = 213. 4. előállítás 2.3- di-(allil-karboxilát)-7-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-én A 2. példában előállított 4-(R, S)-(t-butoxi-kar bonil-amino)-3-oxo-1- me tilén-1,2- pirazolidinium ilidet 50 ml száraz acetonitrilben oldjuk, és 3,88 g (20 mmól) diallil-butin-dienoátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot szilikagélen 2:1 hexán-etilacetát oldószerelegy alkalmazásával, nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk, és 2,67 g (32,8% termelés) 2,3—di—(allil— karboxilát)-7-(R, S)-(t-butoxi-karbonilamino)-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. NMR(90 MHz, CDCb): 4 6,20-5,70 (m, 2H, allil csoport telítetlen protonok), 5,52-5,0 (ni, 5H, C-7 proton és allil csoport telítetlen protonjai), 4,82 (dm, 2H, J = 6, allil csoport telítetlen protonok a C-2 karboxiláton), 4,64 (dm, 2H, J = 6, allil csoport telitett protonjai éa C-3 karboxilát csoporton), 4,38 (d, 1H, J = 13, C-4 proton), 4,04 (t, 1H, J = 8, C-6 proton), 3,92 (d, 1H, J = 13, C-4 proton), 2,88 (dd, 1H, J = 8, 12, C-6 proton), 1,45 (s, 9H, a t-butil csoport). UV(metanol): Aoax = 345(£nax = 8500). IR(CHCb): 3019, 1750, 1736, 1709, 1384, 1370, 1278, 1234, 1215, 1162 cm*1. Anal.: a C19H25O7N3 képlet alapján: számított: C, 56.01; H, 6.19; N, 10.31; mért: C, 56.24; H, 6.35; N, 10.10. 5. előállítás 2.3- di-(allil-karboxilát)-7-(R, S)-[2-(tien-2- -il)-acetamido]-8-oxo-l,5-diazabiciklo{3.3.0)okta-2-én A. Az amino-védöcsoport eltávolítása és a TFA só képzése 407 mg (1 mmól) 2,3-di-(allil-karboxilát)-7-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l,5- -diazabiciklo (3.3.0)okta-2-ént oldunk 2 ml trifluor-ecetsavban és az oldatot 5 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. B. A TFA só semlegesítése Az A. reakciólépésben kapott maradékot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 1,5 ml BRTFA-t adunk hozzá, miközben az elegyet 0 °C-ra hűtjük. C. Az alapmolekula acilezése 176 mg (1,1 mmól) 2-(tien-2-il)-acetil-klorid 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá a B. reakciólépésben kapott oldathoz, és az elegyet 0 °C-on 20 percig keverjük. Ez után etilacetátba öntjük, és a kapott szerves elegyet telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 0,2 n sósavval, telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk, és leszűrjük. Vákuumban bepároljuk, és 700 mg olajos maradékot kapunk. A maradékot preparaliv méretű szilikagél VRK lapon kromatografáljuk. 1:1 Hexán-etilacetát eluenst alkalmazunk, és 270 mg (62% termelés) 2,3-di-(allil-karboxi lát)—7— (R, S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-1,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. NMR (90 MHz, CDCb): i 7,22 (m, 1H, C-5 proton, tienil csoportban), 6,96 (m, 2H, C-3 és C-4 protonok a tienil csoportban), 6,56 (sz d, 1H, J = 6, amido proton), 6,20-5,60 (m, 2H, C-2 proton az allil csoportban), 5,60-5,10 (ni, 4H, C-3 telítetlen protonok az allil csoportban), 5,0 (m, 1H, C-7 proton), 4,80 (dm, 2H, J = 6, C-l proton az allil csoportban a C-2 karboxiláton), 4,64 (dm, 2H, J = 6, C-l proton az allil csoportban a C-3 karboxiláton), 4,36 (d, 1H, J = 12, C-4 proton),4,08{t, 1H, J = 8, C-6 proton), 3,92 (d, 1H, J = 12, C-4 proton), 3,80 (s, 2H, acetamido csoport metilén protonjai), 2,86 (dd, 1H, J = 8, 12, C-6 proton). UV(metanol): A«ax = 340(E = 6850), 230(£ = 12,500). MS : M* = 431 IR(CHCb): 1750, 1705 cm-i. Aral, a C2oH22Na06S képlet alapján: számított: C, 55.68; H, 4.91; N, 9.74; S, 7.43; mert: C, 55.97; H, 5.21; N, 9.52; S, 7.23.-6. előállítás 2,3-dikarbonsav-7-(R, S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-én 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
