198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
15 HU 198186 B 16 6 mg (0,026 mmól) palládium(II)acetát 3 ml acetonban készült oldatához 35 mg (0,13 mmól) trifenilfoszfint adunk. Az elegyet csapadék kiválásáig (10 perc) keverjük, majd 200 mg (0,46 mmól) 2,3-di-(allil-karboxilát)-7- (S)- [ 2-( tie n-2- il)-acetamido]-8-oxo-1,5-d iazabiciklo(3.3.0)okta-2-én 3 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá. Miután a kapott elegy homogénné válik, 0 °C-ra hűtjük, és 0,27 ml (1 mmól) tributil-ónhidridet adunk hozzá. Az oldatot 0 °C-on 30 percig keverjük, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá és ismét 10 percig keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük, 30 ml vízzel hígítjuk, és 4 x 50 ml hexánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. 170 mg sárga port kapunk, amelyet etilacetáttal eldolgozunk, hangfrekvenciás keverővei homogenizáljuk, centrifugáljuk. A visszanyert szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 2,3—di— karbonsav-7-(S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-8- -oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. NMR(90 MHz, aceton-d6): 5 7,20 (m, 1H, C-5 proton a ti-enil csoportban), 6,94 (ni, 2H, C-3 és C-4 proton a tienil csoportban), 5,2-4,6 (m, 2H, acetamido nitrogén proton és C-7 proton), 4,24 (d, 1H J = 13, C-4 proton), 4,0-3,8 (m, 2H, oldallánc metilén proton), 3,8 (s, 2H, oldallánc metilén proton), 3,8 (s, 2H, C-6 proton és C-4 proton), 3,0 (dd, 1H, J = 8, 12, C-6 proton). UV(metanol): Ama* = 345(£ = 4000), 226(£ = 7000). FDMS: (M + 1)* = 352 IR(KBr): 1730, 1699, 1533, 1438, 1405, 1377, 1338, 1246, 1209, 1188 cm*1. 7. előállítás 2,3-di-(allil-karboxilát)-4,4-dimetil-7-(R, S)- (t- b u toxi- karbonil-ami no)-8-oxo-1,5- d iazab iciklo(3.3.0)okta-2-én 1,68 g (körülbelül 7 mmól) 4-(R, S)-(t-bu toxi-karbonil-amino)-3-oxo-l-( dime til-metilén)-l,2-pirazolidínium ilidet oldunk 25 ml diklórmetánban, és 1,35 g (7 mmól) diallil-butin-dioátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd -vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopon, 2:1 hexán-etilacetát oldószerelegy eluens alkalmazásával, nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk, és 2,06 g (67%) 2,3-di-(allil-karboxilát)-4,4-dimetil-7-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-ammo)-8-oxo-l,5-diazabíciklo(3.3.0)okta-2- -ént kapunk. NMR(270 MHz, CDCb): <5 5,90(m, 2H), 5,50-5,20 (m, 4H), 5,10 (m, 1H), 4,90-4,50 (m, 5H), 3,74 (m, III), 3,05 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (s, 3H). MS : M* = 435. UV(metanol): Anax — 350(£nax = 7700). IR(CHCb): 1749, 1707, 1436, 1385, 1370, 1274, 1231, 1215, 1161 cm’1. 8. előállítás 2,3-di-(allil-karboxilát)-4,4-dimetil-7-(R, S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l,5-diazabi-ciklo(3.3.0)okta-2-én A. Az amino-védöcsoport eltávolítása és a TFA só képzése 435 mg (1 mmól) 2,3-di(allil-karboxilát)-4,4-dimetil-7-(R, S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént oldunk 2 ml tiszta trifluor-ecetsavban. Az oldatot 5 percig hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk. A kapott félszilárd maradékot 6 ml 1:1 aceton-víz elegy ben oldjuk, és a kapott oldat pl! értékét nátriumhidrogénkarbonát oldat adagolásával 7 értékre állítjuk be. B. Az alapvegyület acilezése Az A. lépésben kapót oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 240 mg (1,5 mmól) 2-(Lien-2-il)-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben az oldat pH értékét nátriumhidrogénkarbonát oldat adagolással 6,5-7,5 érték között tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd kloroformmal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 1 n nátriumkarbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot preparatív szilikagél VRK lapokon kromatografáljuk, 2:1 hexán-etilacetát oldószerelegy eluens alkalmazásával. A kromatográfia 290 mg (63% termelés) sárga 2,3-di-(allil-karboxilát)-4,4-dimetil-7-(R, S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l,5-diazabieiklo(3.3.0)okta-2-ént eredményez. NMR(90 MHz, CDCfa): <5 7,16 (m, 1H, C-5 tienil csoport proton), 6,90 (m, 2H, C-3 és C-4 tienil-csoport proton), 6,57 (d, 1H, J = 6, acetamido-csoport nitrogénjének protonja), 6,20-5,60 (m, 2H, C-2 allil-csoport proton), 5,50-5,00 (m, 4H, C-3 allil csoport telítetlen proton), 4,85 (m, 1H, C-7 proton), 4,72 (d, 211, J = 6, C-l allil-esoport proton a C-2 karboxiláton), 4,58 (d, 2H, J = 6, C-l allil-csoport proton a C-3 karboxiláton), 3,76 (s, 2H, acetamido csoport metilén proton), 3,68 (m,l a C-6 protonok egyike), 2,98 (dd, 1H, J = 9, 12 a C-6 protonok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 55 10
