198181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-sztirol-szulfonil-2-oxo-5-hidroxi-pirrolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
s HU 198181 B 6 arányú elegyével eluálva. A kapott terméket etanolból kristályosltjuk, igy 3,1 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 92-94 °C. Elemanalizis CisHuNOiS C (X) H (X) N (X) számított: 58.23 6.19 4.53 talált: 58.04 6.07 4.42. 2-Oxo~5-izopropoxi-pirrolidin előállítása 28,64 g szukcinimid 1200 ml izopropanollal készült, -10 °C-os oldatához hozzáadunk 32,8 g nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezalatt minden 15. percben hozzáadunk 15 csepp 2 mólos izopropanolos sósavat A reakcióelegy pH-ját 0 és +2 °C között 2n izopropanolos hidrogén-klorid oldattal 2-3 értékre állítjuk, majd ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ez után 0 °C-on telitett izopropanolos kálium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az izopropanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, maradékot kloroformmal extraháljuk, leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és igy 20,5 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 68-71 °C. 6. Példa: l-(4-Nitro-sztirol-szulfonil)-2--oxo-5-etoxi-pirvolidin 3,25 g 5-etoxi-pirrolidin-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban -25 °C-on, keverés közben, és hozzáadunk 16,25 ml, 15X-os hexános butil-lítium oldatot. Az elegyet -30 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 6,2 g béta-4-nitro-sztirol-szulfonil-kloridot (J. Am. Chem. Soc. 68, 1778, 1946 helyen ismertetett módon előállítva) 100 ml tetrahidrofuránban oldva. Két óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, és kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, megszáritjuk, szilikagélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva. igy 2,7 g terméket kapunk, amelyet izopropanolból kristályosítunk, igy 2,4 g cim szerinti termékhez jutunk, o. p.: 162-163 °C. Elemanalizis CmHiíNzOíS (molekulatömeg: 340,36) C (X) H (X) N (X) számított: 49.40 4.74 8.23 talált: 48.93 4.72 8.08. 7. Példa: l-(4-Metoxi-sztirol-szulfonil)-2--oxo-5-izopropoxi-pirrolidin 2,89 g 5-izopropoxi-pirrolidin-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -30 és -32 °C közötti hőmérsékleten, inert gézatmoszférában hozzáadunk 13,4 ml, 1.6 mólos hexános butil-litium oldatot. Az elegyet 25 percig -40 °C-on tartjuk, majd lassan hozzáadunk 4,7 g béta-4-metoxi-sztirol-szulfonil-kloridot 15 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva. A terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk, igy 2,4 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 101-103 °C. Elemanalizis Ci$H2iNO$S (molekulatömeg: 339, 41) C (X) H (X) N (X) számított: 56.62 6.23 4.12 talált: 56.83 6.31 4.21. 8. Példa: l-(4-Nitro-szthol-szulfonil)-2--oxo-5-izopropoxi-pirrolidin 3,46 g 5-izopropoxi-pirrolidin-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -30 °C-on, keverés közben hozzáadunk 16 ml, 15X-os hexános butil-litium oldatot. Az elegyet 20 percig -35 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 6 g béta-4-nitro-sztirol-szulfonil-kloridot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Két óra múlva az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az elegyet bepároljuk, és izopropanolból kristályosítjuk. A leszűrt kristályokat izopropanolból átkristályositjuk, igy 3 g cím szerinti terméket kapunk, o. p.: 178- -179 °C. Elemanalízis C15H1SN2O6S (molekulatömeg: 354,39) C (X) H (X) N (X) számított: 50.84 5.12 7.90 talált: 50.66 5.24 7.87 9. Példa: l-(Sztivol-szulfonil)-2-oxo-5-pentil-oxi-pirrolidin 2 g 5-pentil-oxi-pirrolidin-2-ont feloldunk 90 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -30 °C-on, keverés közben, inert gázatmoszférában hozzáadunk 7,7 ml, 1,5 mólos hexános butil-lítium oldatot, majd 25 perc múlva -40 °C-on lassan hozzáadunk 2,36 g béta-sztirol-szulfonil-kloridot tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva, majd a terméket izopropil-éterból átkristályositjuk, így 2,1 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 66-68 °C. Elemanalizis C17H25NO4S (molekulatömeg: 337,44) C (X) H (X) N (X) számított: 60.51 6.87 4.15 talált: 60.46 6.79 4.28. Az 1-9. példában bemutatott módon eljárva még a következő termékeket állítjuk elő: l-(3-trifluor-metil-sztirol-szulfonil)-2- -oxo-5-etoxi-pirrolidin, o. p.: 72-73 °C. - l-(4-fenil-sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-etoxi-pirrolidin, o. p.: 132-134 °C. l-(3-trifluor-metil-sztirol-szulfonil)-2- -oxo-5-izopropoxi-pirrolidin, o. p.: 125— -127 °C, 5 1Ö 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
