198179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-1-alkil-tio-2-nitro-eténamin származékok előállítására
1 198 179 2 Ä találmány tárgya eljárás (11) általános képletű olyan N-metil-1 -alkil-tio-2-nitro-eténamin-származékok előállítására, amelyeket köztitermékként használhatunk ranitidin és más -NHC(-CHN02) NHCH3 végcsoportot tartalmazó hisztamin II2-antagonisták, például nizatidin előállításánál. Az említett köztiterméket korábban úgy állították elő, hogy a 2,2-bisz(alkil-tio)-l-nitro-etén-származékok egyik alkiltiocsoportját közvetlen helyettesítési reakcióba vitték metil-aminnal. Ez a reakció azonban nem szelektív és így olyan N-metil-l-alkil-tio-2-nitroeténeket kapunk, amelyek szennyezettek mind a reakcióba nem lépett kiindulási anyaggal, mind a biszaininált melléktermékkel, azaz 2,2-bisz(metil-amino)- 1-nitro-eténnel. Az 1 421 792 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (III) általános képletű vegyületek - a képletben Xés Y azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy nitro-, ciano- vagy -S02Ar csoportot (az utóbbiban Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport) jelent, azzal a megkötéssel, hogy X és Y egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R2 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport — előállítását ismertetik, az Á reakcióvázlatban bemutatott eljárással. A CH2XY általános képletű helyettesített metánt erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-hidroxidda! végzett kezelést követően a leírás szerint izocianát-észíerrel reagáltathatják. Az ide vonatkozó egyetlen konkrét kiviteli példában metil-izotiocianátot malononitrillel reagáltatnak nátrium-hidrid és dimetil-formamid jelenlétében. A reagáltatás-sorozat második lépésében metil-jodldot adagolnak dimetil-formamidban. A Chem. Bér., 100, 591—604 (1967) szakirodalmi helyen fenil-izotiocianát nitro-metánnal végzett reagáltatását írják le. Itt is említik, hogy a reagáltatást nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban hajtják végre. Ezt követően metil-jodiddal metilezést végeznek és így N-fenil-l-metiltio-2-eténamint kapnak. A fentiekben említett szakirodalmi publikációk által javasolt módon a nátrium-hidrid használata dimetil-formamidban azonban nagyüzemi termelésre alkalmatlan, minthogy ismert módon e két reagens kombinációjának használata veszélyes. A találmány alapja az a felismerés, hogy az (I) áltálános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy metíl-formamidban nitro-metán karbanionjával reagáltatunk dimetil-szulfoxidban mint oldószerben, adott esetben egy ko-oldószer jelenlétében. A karbaniont a nitro-metánból célszerűen in situ állítjuk elő egy alkalmas bázissal végzett reagáltatás útján. Az (1) általános képletben Q a nitro-metán karbanionjának előállításához használt bázisból leszármaztatható kationt jelenti. A Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a Q helyén kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből egy ekvivalens alkalmas sav hozzáadásával állíthatjuk elő. A Q helyén hidrogénatomot vagy kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ezután egy alkalmas alkilezőszerrel, például egy alkil-halogeniddel (így például metil-bromiddal vagy metil-jodiddal) vagy egy dialkil-szulfáttal (például metll-szulfáttal) kezelve a megfelelő (II) általános képletű N-metill-alkiltio-2-nitro-eténamin-számazékokat — a képletben Rí jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előnyösen metilcsoport — kapjuk. Meglepő módon azt találtuk tehát, hogy az (1) általános képletű vegyületek és így a (II) általános képletű N-metil-l-alkiltio-2-nitro-eténamin-származékok előállíthatok igen jó hozammal, ha a metil-izotiocianát és a nitro-metán karbanionja reagáltatását dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre mint oldószerben, adott esetben ko-oldószer jelenlétében. Ha tehát a metil-izotiocianát reagáltatását nitro-metánnal bázisként nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, akkor a hozam a dimetil-formamidnál elérhető 22%-ról a dimetil-szulfoxid mint oldószer használatával 59%-ra emelkedik. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket in situ reagáltatjuk az alkilezőszerrel, és ilyen esetben a reagáltatást rendszerint ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre. A (II) általános képletű N-metil-l-alkiltio-2-nitroeténamin-származékok előállítására a találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy metil-izotiocianátot nitro-metán karbanionjával reagáltatunk, majd egy így kapott (I) általános képletű vegyületet in situ alkilezünk egy, a korábbiakban már említett alkalmas alkilezőszerrel, a reagáltatásokat oldószerként dimetil-szulfoxidban végezve, adott esetben egy ko-oldószer jelenlétében. Az alkalmazható kooldószert a konkrét esetben használt bázis jellegének függvényében választjuk meg. Így például kooldószerként használhatunk aprotikus oldószereket (például dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidoiit) és vizet. Az ismertetett eljárás egy konkrét megvalósítási módja értelmében egy (I) általános képletű vegyületet in situ metilezünk egy alkalmas metilezőszerrel, például metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal, amikor N-metil-l-metiltio-2-nitro-eténamint, vagyis olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek új vegyületek. Tautomer formákban lehetnek ezek a vegyületek, így az (1) általános képlet az összes tautomer formára kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek közül a Q helyén hidrogénatomot vagy alkálifém-kationt, különösen nátrium- vagy káliumiont hordozó vegyületek előnyösek. A találmány szerinti eljárással tehát a (II) általános képletű N-metil-l-alkiltio-2-nitro-etánamin-származékok jó hozammal olyan formában állíthatók elő, hogy minden további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatók olyan vegyületek előállítására, mint például a ranitidin. A találmány szerinti eljárás - mely viszonylag alacsony költségekkel előállítható, egyszerű és kereskedelmi forgalomban lévő kiindulási anyagokat hasznosít — végrehajtható biztonságosan nagyüzemi méretekben, enyhe reakciókörülmények 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
