198177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(2,6-dimetil-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamid dimetil szulfoxiddal képezett molekula-vegyületének előállítására
1 198 177 2 A találmány tárgya eljárás az l-(2,6-dimetil-fenil)- 3- (N-metil - amidino) - karbamid dime til - szulfoxiddal képezett molekulavegyületének előállítására. Az l-(2,6-dimetü-fenil)-3-(N-metil-amidino)-karbamid (lidamidin) az amidino-karbamid-származékok kiemelkedő képviselője. Számos kedvező terápiás hatása közül a legértékesebb az eddig nem ismert módon kifejtett diarrhoea (hasmenés) ellenes hatás [Fortschritt^ der Arzneimittelforschung 28, 1435 (1978)]. A 4 060 635, 4 147 804, 4 203 920 és 4 283 555 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint a lidamidint 2,6-dimetil-fenil-izocianát és N-metil-guanidin reagáltatásával állítják elő 80% körüli hozammal. Lidamidin 2,6-dimetil-fenil-karbaminsav-fenil-észter és N-metil-guanidin reagáltatásával történő előállítását ismerteti a 78.03152 sz. holland és az 1 072 962 sz. kanadai szabadalmi leírás, valamint a 78/1574 sz. dél-afrikai köztársaságbeli közzétételi irat.. Saját mérési eredményeink szerint ezzel az eljárással a lidamidin fenollal és kiindulási 2,6-dimetil -fenil -karbaminsav- fenil -észterrel szennyezett állapotban, 60—65%-os hozammal állítható elő, tisztítása több lépést igényel, és a tisztítási műveletek során a hozam körülbelül 40%-ra csökken. Az ismert megoldások szerint a lidamidint mindig sóképzésen keresztül tisztítják, rendszerint úgy, hogy a szennyezett bázisból hidrokloridot képeznek, és a kapott sót átkristályosítják. Az átkristályosított hidroklorid, illetve az abból felszabadított tiszta lidamidin a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő tisztaságú. A lidamidin előállításának és tisztításának egyszerűsítésére végzett kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a lidamidin dhnetil-szulfoxiddal 1:1 mólarányű molekulavegyületet (adduktot) képez, és ez az addukt igen nagy tisztaságban, gyógyszerkénti felhasználásra alkalmas minőségben különíthető elareakcióelegyből. A lidamidin dimetil-szulfoxiddal képezett molekulavegyülete közvetlenül felhasználható diarrhoea-ellenes gyógyászati készítmények hatóanyagaként. így tehát ha a lidamidin nyers (szennyezett) formában áll rendelkezésünkre, abból igen egyszerűen állíthatunk elő gyógyszerkészítmények előállításához közvetlenül felhasználható származékot úgy, hogy a lidamidint dimetil-szulfoxiddal reagáltatjuk. Ha a lidamidin savaddíciós sója formájában áll rendelkezésünkre, eljárhatunk úgy, hogy a bázisfelszabadítást dimetil-szulfoxidban vagy annak egy vagy több inert oldószerrel alkotott elegyében hajtjuk végre; ebben az esetben ismét gyógyászati célokra közvetlenül felhasználható származékot kapunk, és kiküszöbölhetjük a savaddíciós só átkristályosításának műveletét. Ha a lidamidint nem bázisfelszabadítással, hanem más módon alakítjuk ki magában az adduktképző reakcióelegyben, például úgy, hogy 2,6-dimetil-fenil-izocianátot, 2,6-dimetil-fenil-karbaminsavfenil-észtert vagy 2,6-dimetil-fenil-karbaminsav-(kis szénatomszámú alkil)-észtert dimetil-szulfoxid jelenlétében reagáltatunk N-metil-guanidinnel, a gyógyszerkészítmények hatóanyagaként közvetlenül felhasználható lidamidin — dimetil-szulfoxid adduktot lényegesen nagyobb (a szakirodalomban közölt 80% körüli, illetve nyers termékre vonatkoztatva 60— 65%-os helyett 97—99%-os) hozammal kapjuk, mint ha a reakciót dimetil-szulfoxid távollétében végeznénk. Ez a járulékos előny feltevéseink szerint azzal magyarázható, hogy a lidainidinből a reakcióelegyben azonnal kialakul a dimetil-szulfoxidos. addukt, és az adduktképződés az alapreakciót a lidamidin képződésének irányába tolja el. A találmány tárgya tehát eljárás lidamidin dimetilszulfoxiddal képezett molekulavegyületének előállítására. A találmány szerinti úgy járunk el, hogy lidamidint — amit adott esetben magában a reakcióelegyben alakítunk ki — kívánt esetben egy vagy több inert szerves oldószer jelenlétében dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk. A lidamidin — dimetil-szulfoxid addukt új vegyület; stabil, kristályos anyag, olvadáspontja 160— 162 °C A vegyület szerkezetét, illetve összetételét elemanalízissel, valamint UV, IR és NMR spektrumokkal igazoltuk. A lidamidin — dimetil-szulfoxid adduktot tartalmazó, diarrhoea-ellenes hatású gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő szokásos gyógyszertechnológiai műveletekkel, ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok alkalmazásával. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. 1. példa 30 g (0,13 mól) szennyezett lidamidin bázist, amelynek vékonyréteg-kromatogramján három folt észlelhető (op.: 171—172 °C) 90 ml metanolban oldunk melegítés közben, majd az oldathoz 20 ml dimetil-szulfoxidot adunk. Azonnal megindul a fehér, kristályos lidamidin-dimetil-szulfoxid addukt kiválása. A szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket kiszűrjük, kevés metanollal mossuk, és állandó súlyig szárítjuk. 30,5 g (75%) lidamidin — dimetil-szulfoxid adduktot kapunk, ami vékonyrétcg-kromatográfiásan egységes anyag, olvadáspontja 160—162°C. 2. példa 4,04 g (0,055 mól) N-metil-guanidin 20 cm3 dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójába szobahőmérsékleten, keverés közben 7,36 g (0,050 mól) 2,6-dimetil-fenil-izocianátot adagolunk. A reagens becsepegtetése közben lassan kiválik a fehér, kristályos lidamidin — dimetil-szulfoxid addukt. Egy óra utókeverés után a kristályokat kiszűrjük, kevés hideg metanollal mossuk és megszárítjuk. 14,80 g (99%) íerméket kapunk; op.: 160—162 °C. Elemzési adatok: számított: C: 52,30%, H: 7,37%, N: 18,77%, S: 10,73%; talált: C: 52,00%, H: 7,53%, N: 18,90%, S: 11,51%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
