198167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem- és cefem-karbonsav-allil-észterek és fenol-allil-éterek allil-védőcsoportjának eltávolítására
5 198 157 6 elegyet 15 percen át 0-5 °C-on keverjük. Ehhez a 0—5 °C hőmérsékleten tartott reakcióelegyhez adjuk hozzá egyszerre a 429,44 mg (1,661 mmól) trifenil-. foszfint, majd ezt követően 959,56 mg (0,831 mmól) tetrakisz[tiifenil-foszfin]-palládium 33 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az éles narancsszínű reakcióelegyet 0—5 °C hőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután az elegyhez 0,03 ml (33, 707 mmól) pirrolidin 41,3 ml acctonitrillcl készített oldatát adjuk cseppenként. Ezt az éles sötét narancsszínű reakcióelegyet 5 percen át 0—5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd részletekben, erős keverés mellett 250 ml jéghideg acetont, ezt követően 150 ml vízmentes dietil-étert adunk. A reakcióelegyet további 5 percen keresztül 0—5 °C hőmérsékleten keverjük és a szuszpenziót nitrogénáramban gyorsan szűrjük. A szűrőn levő szilárd anyagot 50 ml vízmentes dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 11,05 g (33,12 mmól) (X) képletű vegyületet állítunk elő nyers, sárga higroszkópos szilárd anyag formájában. Termelés: 96,6%. Ezt a szilárd anyagot 75 ml 7,0 plI-jú jéghideg foszfát-pufferben oldjuk, és kétszer 50 ml dietiléterrel mossuk. Elválasztás után a vizes fázist 45 percen át tartó keverés közben vákuumban bepároljuk, és fordított fázisú kromatográfiás úton tisztítjuk. A tisztítás és liofilizálás után 9,63 g (27,617 mmól) (X) képletű anyagot kapunk. Termelés: 81%. 6. példa [(F) reakcióegyenlet] Mindenben az előző 1—5. példákban leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási allilészterként a (XI) képletű vegyületet használjuk. így 72%-os termeléssel állítjuk elő a (XII) képletű vegyületet. 7. példa [(G) reakcióegyenlet] Mindenben az előző 1—5. példákban leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási allilészterként a (XIII) képletű vegyületet használjuk. így 61% -os termeléssel állítjuk elő a (XIV) képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárás azon gyakorlati alkalmazását, amikor pirrolidin helyett piperidint használunk, az alábbi kiviteli példa szemlélteti. 8. példa Az 1. példában leírt reakciót az alábbi módon hajtjuk végre. 350 mg (0,971 mmól) (I) képletű allil-észter 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük és a hűtött szus/penzióhoz 0,121 ml (1,068 mmól) ti ifluor-meiáns/.ulfonsav-metll-és/.tert adunk. A kapott világossárga színű elegyet 1 órán át keveijük, majd 25 mg (0,095 mmól) trifenil-foszfint és 25 mg (0,0216 mmól) tctrakisz[trifenil-foszfin]palláüium 2 ml mctilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez 0,105 ml (1,068 mmól) piperidint adunk lassan, és a kapott világos narancsszínű elegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük. 15 perc múlva sárga csapadék képződik, ekkor a keverést még további 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml acetont adunk, és a képződött sűrű szuszpenziót 30 percen át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük, kétszer 10 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. így 230 mg (II) képletű vegyületet kapunk, amelynek minősége egyezik az 1. példa szerint kapott vegyületével Termelés: 70,7%. Tisztaság: 69,4%. A következő kiviteli példa azt a találmány szerinti eljárást szemlélteti, amikor cefalosporin deallilezésről van szó. 9. példa [(H) reakcióegyenlet] 787 mg (1,828 mmól) (XV) képletű allil-észter, 53 mg (0,045 mmól) 1ctrakisz[trifenil-foszfin]-palládium (0) és 50 mg (0,190 mmól) trifenil-foszfin 10 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához lassú ütemben 0,161 ml (1,919 mmól) girrolidint adunk. A reakcióelegyet 25 percen át 0 C hőmérsékleten keverjük, majd 383 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített híg oldatába öntjük. Erős keverés után a szerves fázist elkülönítjük, és kétszer 10 ml híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes oldatot, amelyhez előzőleg 10 ml metilénkloridot adtunk, ezután n vizes sósav oldattal 0 C hőmérsékleten pH = 2,5 értékig savanyítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vi2es fázist további 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítés után szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. így 630 mg (XVI) képletű szabad savat állítunk elő. Termelés: 88%. 10. példa 1,00 g (6,16 mmól) benzoesav-allil-észter 15 ml metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához 178 mg (0,154 mmól) tctrakiszltrifenil-foszfinl-palládiumot adunk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg homogén oldatot nem kapunk. A homogén oldathoz 0,540 ml (6,47 mmól) pirrolidin" adunk, és az így kapott reakcióelegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml, 285 mg (7,12 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmazó híg vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük. A szerves fázist dekán táljuk és a vizes fázist 5 ml metilén-kloriddal mossuk. Körülbelül 6 ml 5%-os vizes sósav oldattal végzett savanyítás után a benzoésav terméket háromszor 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és betöményités után 730 mg benzoésavat állítunk elő fehér szilárd anyag alakjában. Termelés: 97%. Olvadáspont: 122-123 "C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 4
