198128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előlllításár, liposzómákat tartalmazó vizes diszperzió vagy száraz készítmény alakjában
11 198 128 12 Vizsgálandó oldat: egy ampulla szárazanyag-tartalmát a mozgó fázisban kvantitative oldjuk úgy, hogy az oldat össztérfogata 10,0 ml legyen. összehasonlító Az (I) képletű lipidkomponensből oldat: (hiteles minta) kb. 172,5 mg-oí és a (II) képletű lipidkomponensből (hiteles minta) 402,5 mg-ot 20,0 ml-es mérőlombikba 0,1 mg pontossággal bemérünk és az oldatot a mozgó fázissal jelre töltjük. 20 percen át hűtőfürdőben ultrahanggal kezeljük a rendszert, és a tiszta oldatot befecskendezzük. Hőmérsékletek: kolonna: 190 °C izoterm, ínjektor: 250 °C, detektor: 300 °C. Csúcs meghatározás: computerrel (felületmérés). A kromatografálás időtartama: 35 perc. A befecskendezett oldat térfogata: minden egyes esetben 28 pl. amely kb. 215 pg (I) képletű lipidkomponensnek és kb. 504 pg (II) képletű lipidkomponensnek felel meg. Retenciós idő: kb. 4,2 perc az (I) képletű lipidkomponens és kb. 7,3 perc a (II) képletű lipidkomponens esetében. Kiértékelés: 'A vizsgálandó és az összehasonlító oldatok lipidkomponenseinek kromatogramjában a csúcsok területét vagy magasságát meghatározzuk. Az eredményeket három meghatározás átlagértéke adja. Eredmények (I) képletű (II) képletű lipidkomponens lipidkomponens -15 °C + 5 °C -15 °C +5°C 85,47 mg/v 85,2 mg/v 198,7 mg/v 196,6 mg/v (srel: (srel: (srel: (srel: 0,97%) 0,62%) 1,18%) 0,47%) (v = 2,5 ml; srel: relatív standard eltérés). Végkövetkez tét és A fenti értékek igazolják,hogy a üpidkomponensek egy év tárolási idő alatt, különböző hőmérsékleten raktározva írem bomlanak e! szignifikáns mértékben. Az előbbi eredmények azért is figyelemre méltók, mivel a toxieitási adatok még nyomatékosabban támasztják alá egy anyagkeverék meglepő tulajdonságait, mint a hatékonyság és más jellemzők. A legritkább esetben látható ugyanis előre egy segéd anyagkeverék tulajdonságainak toxikológiai megnyilvánulása, még abban az esetben is, ha minden egyes segédanyag önmagában nem toxikus és ezért számos országban engedélyezett ennek gyógyászati alkalmazása. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tehát különösen jó fiziológiai elvisclhclőségiikkci, például kisfokú toxicitással és előnyös farmakokinctikai képpel tűnnek ki, ha a liposzómák vizes diszperziójának formájában alkalmazzuk azokat. így gyors endocitózis következik be, különösen a monocita-rendszer által. A fenti szintetikus foszfolipidckből és zárványvcgyületként valamely muramil-di- vagy tri-peptidből álló liposzómák különösen jól dúsíthatok fel a májban és a tüdőben, és a makrofágok gyorsan bekebelezik azokat. Különösen az alveoláris makrofágok stimulálódnak és a fiziológiásán eltérő anyagokat, például vírusokat vagy metasztatizáló tumorsejteket eltávolítják. Ezért a találmány szerinti gyógyszerkészítmények liposzómák formájában különösen nagy mértékben alkalmasak a daganat-kemoterápiában áttétképző daganatok leküzdésére. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények előállításához használható (I) és (II) általános képletű foszfolipid-kcvcrék vizes fázisban való diszpergálás utáni fázisátmeneti hőmérséklete (folyékony — gélformájú) alacsonyabb 37 °C-nál. A liposzóma-diszperzió melegítés nélkül állítható elő. A vizes diszperziók, melyekben az (I) és (II) általános képletű foszfolipidek liposzómák formájában vannak jelen, ahová az említett, biológiailag aktív vegyületek, illetve anyagkeverékek be vannak zárva, gyógyszerészeti adagolási rendszerek, amelyek adott esetben, a liposzómák pl. ultracentrifugálással való koncentrálása vagy izolálása után gyógyászati célokra orális (p.o.) vagy parenterális (iv., im., ip. vagy helyi) adagolásra alkalmasak Orális alkalmazásnál a Iiposzóma-alapű adagolási rendszerek megjavíthatják a hatóanyagok felszívódását. Orális alkalmazáshoz a liposzómatartalmú vizes diszperzió (pH 7,0—7,8-ra, előnyösen 7,2—7,4-re pufferolva) gyógyszerészetileg ártalmatlan hígítóvagy hordozóanyagokkal vagy szokásos adalékokkal, például színező vagy ízesítő szerekkel keverhető össze és szirup vagy kapszulák formájában használható. Parenterális alkalmazáshoz a liposzómákat vivőfolyadékként szolgáló steril vizes oldatban, például steril, kalcium-mentes, izotóniás konyhasó- vagy glukózoldatban pH 7,0-7,8-ra, előnyösen 7,2-7,4-re pufferolva diszpergáljuk. Helyi alkalmazáshoz a pH 7,0—7,8-ra, előnyösen 7,2—7,4-re pufferolt, liposzómatartalmú vizes diszperziót szokásos szilárd hordozóanyagokkal, például sűrítőkkel, mint hídroxi-propil-cellulózzal, valamint alkalmas tartósítószerekkel, antioxidánsokkai vagy illatosító anyagokkal elkeverjük ás öblítő oldat vagy gél alakjában a bőrön vagy nyálkahártyán alkalmazzuk. A találmány szorosabb értelemben olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek szintetikus, alapvetően tiszta (I) és (II) általános képletű foszfolipidckct tartalmaznak a kb. 10-90-től — kb. 50—50 mól% arányban a gyulladáscsökkentők, antibiotikumok, leishmania-fertőzés elleni szerek, gombaellenes, daganatgátló szerek és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
