198102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
i 198 102 A találmány tárgya eljárás új antraciklin-s/árniazékok, és hatóanyagként c vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az antracikiin-vegyületek — például adriamicin, daunomicin és aklacinomicin — fontos tumorgátló hatású antibiotikumok, amelyeket a rák-kemoterápiában elterjedten használnak. Számos kísérlet történt a fenti antracikiin-vegyületek analógjainak és származékainak előállítására is. A vegyületek többségének fiziológiai aktivitása nagymértékben függ a vegyület kémiai szerkezetétől. Az antracikiin-vegyületek sem kivételek e szempontból, ezért egyre nagyobb az igény olyan származékok előállítására, amelyek mind a cukor-rész, mind az aglükon-rész típusa, mind a fenti molekularészekben található szubsztituensek szempontjából különböznek a már ismert vegyüieteklől. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képlett! antraciklin-származékok (bárminőiméinek) előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport. A találmány szerinti eljárással előállított antraeiklinek kémiai szerkezetét az (1) általános képlet jellemzi. Az R szubsztituens (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot jelenthet, és a fenti vegyületek az 5"-ós helyzetű aszimmetriás szénatom következtében két optikai izomer formában létezhetnek. Az R helyén (a), (b) vagy (c) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az 1. ábra szerinti tautomer elegyek formájában léteznek, sztereospecifikusan egymásba könnyen átalakíthatok, és egyensúlyi állapotban rendszerint két ilyen tautomer elegyének formájában léteznek. A fenti egyensúlyi állapot szerves oldószerekben hajlamos a (c) irányába eltolódni, míg víz és savak jelenlétében az egyensúly az (a) képződésének irányába tolódik el. • Mivel az R szubsztituens szempontjából két optikai izomer létezik, a tautomer is a két forma egyikében létezhet, amelyet a leírásban mint barniínomfcln l et, illetve bárminőiméin Ii-t említünk. Az R helyén (d) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — amint azt a leírásban alább ismertetjük — a bárminőiméin I vagy II redukálásával állítjuk elő; azokat a vegyületeket, amelyeket a bárminőiméin I NaBH3CN-es redukálásával állítunk elő, a továbbiakban barminomicin Ir-nek, a bárminőiméin II NaBH3CN-es redukálásával előállított vegyületeket pedig barminomicin Ilr-nek nevezzük. A barminomicin I-et és 11-t jelenleg mikroorganizmus-tenyészetekből állítjuk elő, és kémiai szerkezetüket a 2. ábrán feltüntetett analízis-sorozat szerint határozzuk meg. A barminomicin I és Ii fő ion-csúcsa FD--MS meghatározással m/z = 639 értéknél van, és a két vegyület hasonló abszorpciós spektrummal rendelkezik az ultraibolya és látható tartományban, továbbá infravörös abszorpciós spektrumuk és 'li-NMR-spcktrumuk is nagyon hasonló. Azonban vékonyréteg-kromatográfiás Rf értékük és fajlagos forgatóképcsségiik eltérő, és a fenti különbségek alapján arra következtethetünk, hogy a vegyületek két különböző sztereoizomernek felelnek meg. Mindkét vegyüld hői vörös ágiikon képződik, ha 0,1 n só savuk! at bait 85 °C-on 30 percen át melegítjük, és a fenti ágiikon 1H— NMR.spektruina, tömegspektruma és egyéb analízisek ere i ménye alapján karminomicinnek [(2) képlet, Journal of Antibiotics, 29, 469—471 (1976)] bizonyult. A vegyületek bői származó aglükonnal 1%-os kénsawaJ 30 °C-on végzett részleges hidrolízissel egy vörös glükozik is képződik. Az így kapott glükozidok .; (3) képletű autentikus karminomicin I-re emlékeztetnek, szilikagélen mutatott Rf értékük, fajlagos forgatóképességük és 1 H—NMR-spektrumuk alapján [Journal of Antibiotics, 27, 254—259 (1974)] Ha a barminomicin I-c! metanol és 1 n sósavoldat 2 :1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és az oldatot NaBH3CN-del redukáljuk, két vörös glükozik képző dik. Az egyik glükozid fajlagos forgatóképessége ([ajp = + 178° (c = 0,02, kloroform); dokumentált érték +170,4° (c = 0,053, kloroform), és az 1, táb- t lázatban közölt JH—NMR-spcktruma alpján (4) képletes karminomicin III-nak (azonos a 4-liodroxI-baumicin A;-gyc! vagy rtibcomicin Aj-gye!) bizonyult [Antibiotiki, 488-492 (4980); Journal of Antibiotics, 34, 174—116 (1981); és Journal of Antibiotics, 34, 938—950 (1981)]. A másik redukált forma (barininomicin ír) nagyon hasonlít az előző glükozidhoz. azzal az eltéréssel, hogy fő ioncsúcsa m/z = 642 (M + H)+ FD—MS módszerrel mérve; Í3C—NMR- spektiumában (9. ábra) 33 szénatomot azonosítottunk, és a 3'-helyzetű szénatom kémiai eltolódása (51,6 ppm), és a ő'-heiyzetű szénatom kémiai eltolódása (52,8 ppm) a 13C—NMR-spektrumban jelentősen eltér a karminomicin III megfelelő kémiai eltolódásaitól, A barminomicin ír 'll—NMR-spektrumának (6. ábra) analízise azt mutatja, hogy a fenti vegyület szerkezete az (5) képlettel jellemezhető. Ha a bárminőiméin Il-t redukáljuk a fenti módon NaBH3CN-dei, (4) képletű karminomicin Il-t (azonos a 4-hidroxj-haumiein A2-vcl vagy rubeomicin A-val; lásd a karminomicin Hl cselén megadott irodalmi forrásokat) (íajp= + l24° (c = 0,015, kloroform); dokumentált érték 120,6° (c = 0,199 kloroform), m/z = 660 (M + IÍ)+ FD—MS módszerrel mérve; és ’H-NMR-spektruma (1. táblázat alapján), és bárminőiméin lír-t kapunk. Az utóbbi vegyület FD—MS spektruma (m/z = 642 (M + H)+) és *H—NMR-spektrum adatai (8. ábra) alapján az (5) szerkezeti képlettel jellemezhető. Megjegyezzük azonban, hogy a barminomicin ír és Ilr az 5f'-helyzetű szénatom következtében valószínűleg eltérő sztereoizomer formában vannak, figyelembevéve a vékonyréteg-kromatográfiás Rf értékekben (szilikagél) és a fajlagos forgatóképessegben mutatkozó jellegzetes eltéréseket. A fenti adatok és a két vegyület alább ismertetett fizikai-kémiai tulajdonságai arra engednek következtetni, hogy a barminomicin I és barminomicin II az (1) képletű vegyületek egyike, vagy annak tautomer, elegye, és a két vegyület az 5!'-helyzctű szénatomra nézve egymásnak optikai i'/omerje. A barminomicin I és 11 fenti szerkezeteit az is alátámasztja, hogy azok például oldat-formában tárolva egymásba kölcsönösen átalakulhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 é0 45 50 55 60 65 2
