198093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítményekben alkalmazható kopolimerek és ilyen kopolimereket tartalmazó, a hatóanyagot folyamatosan leadó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására
1 198 093 2 A találmány tárgya eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítményekben alkalmazható kopolimerek és ilyen kopolimereket tartalmazó humán-, és állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható készítményekből élei tani típusú, vizes környezetben a hatóanyag hosszabb idő alatt, folyamatosan szabadul fel. Már régóta felismerték, hogy a klinikai gyakorlatban igen komoly gyakorlati jeletőségük lehet azoknak a készítményeknek, amelyekből — egyszeri beadás után — a hatóanyag huzamosabb idő alatt, folyamatosan szabadul fel. Eddig már számos olyan készítményt dolgoztak ki, amelyekből egyszeri orális (lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, kiadó: Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok; 15. kiadás, 1975; 1618-1631. oldal), parenterális (idm. mű 1631 — 1643. oldala), vagy helyi kezelés (1 351 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) után különféle gyógyhatású anyagok huzamosabb idő alatt szabadulnak fel. A parenterális adagolás célszerű módja az, hogy a hatóanyagot bőr alatti injekció vagy beültethető szilárd készítmény (például pasztilla vagy film) formájában juttatják a szervezetbe; erre a célra eddig már többféle implantációs készítményt ismertettek. Így ismert például az, hogy számos gyógyhatású anyag nyújtott hatású implantációs készítménnyé alakítható úgy, hogy a hatóanyagot biológiailag lebontható polimerkapszulába zárják, vagy ilyen polimer mátrixában diszpergálják; ekkor a hatóanyag a polimer mátrix lebomlásának ütemében szabadul fel. A fenti típusú, nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító készítmények előállításához felhasználható biológiailag lebontható polimerek különféle típusai ismertek. Ide tartoznak az élettani típusú, vizes közegben hidrolízis révén iassan lebomló poliészterek. Az ismert, biológiailag lebontható poliészterek közül a hidroxi-karbonsav-származékokat említjük meg. Számos közlemény foglalkozik az a-hidroxi-karbonsavakból, elsősorban optikailag aktív, vagy racém tejsavból, továbbá giikolsavból levezethető homo- és kopolimerekJkel [lásd például 3 773 919 és 3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Jackanicz és munkatársai: Contraception 8, 227- 234 (1973); Anderson és munkatársai: Contraception 11, 375—384 (1976); Wise és munkatársai: Life Sciences 19, 867-874 (1976); Woodland és munkatársai: Journal of Medicinal Chemistry 16, 897—901 (1973); Yoiles és munkatársai: Bulletin of the Parenteral Drug Association 30, 306-312 (1976); Wise és munkatársai: Journal of Pharmacy and Pharmacology 30, 686-689 (1978) és 31, 201-204 (1979)]. Az 1 325 209 sz. nagy-britanniai (és az annak megfelelő 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli) szabadalmi leírás, valamint a 3 887 669 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás polipcptidckct tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatóanyagfelszabadulású készítményekről számol be. Az utóbbi közlemény csak az inzulint említi, polipeptideket tartalmazó készítmények előállítására azonban egyetlen példát sem közöl. Nyilvánvaló, hogy ez a szabadalmi leírás csupán elméleti lehetőségként említi a p- ipeptideket a készítményekbe beágyazható haíóanagok között, amit az is alátámaszt, hogy a polipé j. idekre csak a beágyazható hatóanyagok terjedelme:. rendkívül sokféle vcgyüíetet felölelő listájában hivatkozik. Az, idézet! szabadalmi leírásban említeti, polipeptideklűl eltérő gyógyhatású anyagok mindegyike viszonylag hídrofób jellegű és viszonylag kis molekulasúlyú anyag, és a leírás nem foglalkozik azzal, milyen nehézségek merülhetnek fel, ha a rendszerint viszonylag hidrofil jellegű, viszonylag nagy molekulasúly» polipcptidckből kívánnak megfelelő minőségű, nyújtott hatóanyag-felszabadulást bizto sró készítményeket előállítani. Megjegyezzük, hogy a hatóanyagok „nyújtott” vagy „késleltetett” felszabadulása szakaszosan, és folyamatosan egyaránt végbemehet. Azt tapasztaltok, hogy ha a szakirodalomban — így elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban — is nertetett módszereket polipeptid-tartalmű készítmények előállítására alkalmazzuk, a kapott készítményekből ugyan a polipeptid hosszabb idő alatt szabadul fel, de a hatóanyag felszabadulása sok esetben szakaszosan történik. így például ha az idézett szabadalmi leírásban ismertetett poülaktid polimerbe ágyazunk be polipeptidet, a hatóanyag-felszabadulását hosszú indukciós szakasz előzi meg, amikor polipeptid egyáltalán nem jut a szervezetbe, vagy a hatóanyag több fázisban szabadul fel, azaz a kezdeti szakaszban bizonyos mennyiségű polipeptid felszabadul, az ezt követő szakaszban h a tó any ag- félsz: a bad u lás gyakorlatilag nem észlelhető, majd a harmadik szakaszban szabadul fel a jelenlevő polipeptid főtömege. E :zel szemben a találmány szerint olyan készítményeket állítunk elő, amelyekből — esetenként egy' rövid íréig tartó indukciós szakasz után — a polipeptid folyamatosan szabadul fel, azaz a hatóanyagleadásnak n ncs olyan időszaka, amikor csak igen kevés hatóanyag jut a szervezetbe, vagy hatóanyag egyáltalán nun szabadul fel. A „folyamatos felszabadulás” megjelölésen a leírásban és az igénypont sorozatban a lényegében egyfázisú hatóanyag-felszabadulást értjük. A hatóanyag-felszabadulás görbéjének inflexiós pontja ctetleg lehet, a ginben azonban telítési szakasz biztosul nem észlelhető. Az 1 388 580 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás inzulint tartalmazó, késleltetett hatóanyag-fclszabaduü ú készítményeket ismertet. A készítmények alaparyagai hidrcgélek, amiket úgy állítanak elő, hogy egy vízben oldódó polimert kelátképző szerrel reagáltaínak, majd a polimer — kelátképzőszer láncokat vites oldatban, többértékű fémionokkal végzett reakcióban egymáshoz kapcsolják. Az utóbbi lépésben képződő hidrogélbe ágyazzák be az inzulint, majd a krpott vizes elegyet homogenizálják, és szubkután vagy intramuszkuiáris injekció formájában adják be. A találmány tárgya eljárás humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmazható, amfipatikus, Ijr.eáris, elágazó vagy ojtőtt tömbkopolimer előállítására, amelynek tömeg szerinti átlagos molekulatömege legalább 5000. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy DL-laktid. DL-tejsav vagy (!) képle (í glikolid egységeket tartalmazó, biológiailag lebontható hidrofób polimert, vagy az azoknak meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
