198092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gamma-ciklodextrin-származékok előállítására
3 198 092 4 értéket kapjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő O-alkilezőszerek például az alkil-hidroxi-alkil- vagy karboxi-alkil- vagy lialogeniclck, így a tnetil-klorid, az etil-bromid, az oxiránok, így az oxirán és a mctiloxirán. Megfelelő oldószerek például a víz, az alkoholok vagy a polialkoholok, így a metanol, az etanol, az 1-propanol, a 2-propanol, az 1-butanol, az 1,2- etán-diol, az 1,2-propán-diol; a ketonok, így a 2-propanon, a 2-butanon, a 4-metil-2-pentanon; az éterek vagy a poliéterek, így az etoxi-etán, a 2-(2-propil-oxi)propán, a tetrahidrofurán, az 1,2-dimetoxi-etán; az (1—4 szénatomos alkil-oxi)- 2—3 szénatomos alkanolok és ilyen oldószereknek az elegyei. Megfelelő bázisok például az alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidok, így a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid; az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrídek, és -amidok, így a nátrium-liidrid, a kalcium-hidrid, a nátrium-amid és hasonló bázisok. A 0-alkilezési reakciót — amennyiben szerves oldószert nem használunk — 1 tömegrész y-D-re számítva előnyösen 0,1—3 tömegrész vízzel, — amennyiben vizet nem használunk — 1 tömegrész y-CD-rc számítva előnyösen 1—40 tömegrész szerves oldószerrel folytatjuk le. A találmányunk szerinti vegyületeket különösen előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási y-CD-t, az oldószert, a bázist és az O-alkilezőszert tartalmazó reakcióelegyet 30—200 °C hőmérsékleten autoklávban melegítjük. Az 0-alkilezőszer reakcióképességétől függően a reakciót 15 perc és 24 óra közötti ideig folytatjuk le. A kapott reakcióelegyet megsavanyítjuk és a terméket izoláljuk és szokásos elválasztási, és tisztítási eljárások szerint, így például oszlopkromatográfiásan, ultraszűréssel, centrifugálással és szárítással tisztítjuk. A találmány szerinti vegyüietek jól alkalmazhatók a stabilizáló hatású zárványkomplexképző tulajdonságuk, valamint szolubilizáló aktivitásuk révén. A megfelelő alakú és méretű vegyüietek, amelyek beleférnek az üregbe, y-cikiodextrinnel zárványkomplexszé való átalakításuk után lényegesen jobb vízoidhatóságga! és stabilitással rendelkeznek. Az üteg méretét a megfelelő D.S.-érlékkcl rendelkező y-CD-s/ármazék kiválasztásával változtathatjuk. y-Ciklodextriiuiel zárványkomplexszé alakítható vegyüietek például a következők: nem-szteroid antireumatikus szerek, szteroidok, szív glükozidok, benzodiazepin-származékok, benzimidazolszármuzékok, pipcridinszárma/.ékok, piperazinszármazékok, imidazolszármazékok, triazolszármazékok, piridazinszármazékok, 1,2,4-triazin-dionszármazékok, 2,3,5,6-tetrahidroimidazo[2,l-b]tiazolszármazékok, amidok, hidratropasav-származékok, trialkil-aminok. Előnyösek a benzodiazepin-, a benzimidazol-, a piperidin-, a piperazin-, az imidazol-, a triazol-, a piridazin-, az 1,2,4-triazin-dion és a 2,3,5,6- tetrahidroiinidazo[2,l-b]tiazol-szűrmazékok, az amidok, a hidratropasav-származékok és trialkil-aminok. Jól alkalmazható benzimidazol-származék például a tiabendazol, fuberidazol, a ciklobendazol, az oxibendazol, a parbendazol, a kambcnda/.ol, a mebendazol, a feubendazol, a flubendazol, az albendazol, az oxfendazol, a nokondazol és az asztemizol. Megfelelő piperidin-származék például a difenoxilát, a fenoperidin, a halopcridol a naloperidol-dckanoát, a bróm-peridol-dekanoát, a bróm-peridol, a moperon, a triflu peridol, a pipnmperon, a piritramid, a fcntanil, a benpcridol, a dropcridol, a benzitramid, a benzitimid, a domperidon, a szufentanil, a karfentanil, az alfentanil, a dexetimid, a milenperon, a difenoxin, a fluszpirilén, a penfluridol, a pimozid, a lorkainid, a loperamid, az asztemizol, a ketanszerin, a levokabasztin, a ciszaprid, az altanszerin, a ritanszerin, a 3-{2-l4-(4-/luor-benzoil)-l-pipcridínil]-ctil}-2,7-dimetil-4//-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on, a 3-<2- {4-[4-bisz-(4-fluor-fenil)-metilén]-l-piperidinil}-etil>-2-metil-4//-pirido-[l,2-a]pirimidin4-on, és a 3<2- {-4-[(3-/2-furanil-metil/-3//-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)-amino]-l-piperidihil}-etil)-2-metil-4/f-pirido[l,2-a]plrimidin-4-on. Megfelelő pipcrazin-szárma/.ék például az azaperon, a íluanízon, a lídoflazin, a flunarizin, a mianszerin, az oxatomid, a mioflazin, a klocinizin, a cinnarizin. Megfelelő imidazol-származék például a metonidnzol, az ornidazol, az ipronidazol, a tinidazol, az izokonazol, a nimorazol, a mikonazol, a burimamid, a metiamid, a metomidát, az enilkonazol, az- imazalil, az etomidát, az ekonazol, a klotrimazol, a karnidazol, a cimetidin, a dokonazol, a szulkonazol, a parkonazol, az orkonazol, a butokonazol, a triadiminol, a tiokonazol, a valkonazol, a íluotrimazol, a ketokonazol, az oxikonazol, a lombazol, a bifonazol, az oxmetidin, a fentikonazol, a tubulazol és a (Z)-l-l2-klór-2-(2,4- dikiór-fenil)-etenil]-l//-imidazol. Megfelelő triazol-származék például a virazol, az azakonazol, az etakonazol, a propikonazol, apenkonazol, az itrakonazol és a terkonazol. Megfelelő piridazin-származék például a 3-klór- 6 - [ 3,6 - dihidro - 4- (3-metil -fe nil) -l-(2//)-piridinil] -piridazin, a 3-metoxi-6-l4-(3-metil-fenil)-l-piperazinil]piridazin és a 0 156 433. számú európai közrebocsátási iratban leírt vegyüietek. Megfelelő 1,2,4-triazin-dion-származék például a 2-klór- cv-(4- klór-fcuil)-4-(4,5-dili idro-3,5-dioxo-1,2,4- triazin-2-(3//)-il)-bcnzol-acetonitnl, a 2,6-diklót-a(4-klór-fenil)-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2- (3//)-il)-benzol-acetonitril, és a 0 170 316. számú európai közrebocsátási iratban leírt vegyüietek. Megfelelő trialkil-amin példáit! a dii/.opromin, a prozapin. Megfelelő 2,3,5,6-tetralüdroimidazol[2,l-b]tiazolszármazék például a tetramizol és a levamizol. Megfelelő amid például a klozantel, az ambucetamid, az izopropanrid, a buzepid, a metiodid és a dextromoramid. Megfelelő hidratropasav-származék például a szuprofen. Különösen értékes gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, ha az etomidátot, a ketokonazolt, a tubulazolt. az itrakonazoll. n levokabasztin! vagy a flunarizint a találmány szerinti kontplexkcpzőszcrekkcl vízoldható alakká alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
