198092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gamma-ciklodextrin-származékok előállítására
1 i A találmány tárgyát új 7-cíklodcxtrin-étcrck előállítása képezi. Ezek a vegyületek vegyszereknél és gyógyszereknél komplexképzőként alkalmazhatók. A 7-ciklodextrin (I) képletű ciklusos oligoszacharid, amely 8 glükózegységből áll, és ezek a(l—4)kötésekkc! kapcsolódnak egymáshoz. A 7-ciklodextrint keményítő enzimatikus lebontásával, majd a kapott a-ciklodextrint (a-CD) (6 glükózegységet tartalmaz), ß-ciklodextrint (0-CD) (7 glükózegységet tartalmaz) és 7-ciklodexírint (7-CD) tartalmazó ciklodcxtrinelegyből történő elválasztással nyerik ki. A ciklodextrinek zárványkomplexképző és az ezzel együttjáró szolubizáló tulajdonságaikról ismertek. Ilyen komplexet és tulajdonságaikat írja le W. Sänger az Angewandte Chemie, 92, 343—361 (1981) irodalmi helyen. A ciklodextrinek származékai szintén rendelkeznek az említett tulajdonságokkal. Ilyen származékokat ismertet A. P. Croft és R. A. Batsch a Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983) irodalmi helyen. A 3 118 218. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat a j3-ciklodextrin 2,6-dimctil-származékát, a 3 459 731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (hciklodextrin hidroxietil-, hidroxi-propii- és hidroxi-propil/hidroxi-etilétereit írja le. A 6 603 839. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint bizonyos ciklodextrinszármazékok elősegítik a szexuális hormonok szisztemikus adagolását. A jelenleg ismert ciklodextrinszármazékok nagy része 0-ciklodextrinszánnazékok, míg az a-CD-származékok, és különösen a 7-CD-származékok viszonylag ismeretlenek. A j3-ciklodextrin-származékok alkalmazása a következő előnyökkel jár. A /3-ciklodextrin vízben csak gyengén oldódik, ezért előnyösen alkalmazható kom pl ex képzőként és szolubilizátorként. A ß-CD- származékok azonban nagyon jó oldhatóságok következtében a legjobb komplexképzők és szolubilizátorok. Ezzel ellentétben az a-CD és a 7-CD kiválóan oldódik vízben,nincs szükség a származékokra. Kézenfekvő tehát, hogy a helyettesítetlen 7-CD (és a-CD) alkalmazható komplexképzőszerként és szolubilizátorkent. Számos helyen írják le különösen a 7-CIJ- származékoknak különböző vegyületckkel alkotott komplexeit, így például a szteroid-hormonokkal alkotott komplexet az Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), a flurtripofennel alkotott komplexet az Acta Pharm. Suec. 20, 11-20 (1983), a spirolaktonokkal képzett komplexet a Chem. Pharm. Bull. 31, 286—291 (1983) és a proszcillaridinnal képzett komplexet az Acta. Pharm. Suec. 20, 287—294 (1983) irodalmi helyen. A 7-CD nem képez minden vegyülettel zárványkomplexet. A komplexképzés gyakran csak alacsonyabb koncentráció-tartományban lehetséges. Magasabb 7-CD koncentrációk esetén a keletkező komplex kiválik. Azt tapasztaltuk, hogy a 7-CD megfelelően alkilezett, hidroxi-alkilezett vagy karboxi-alkilezett alakjai vagy ezek vegyes éterei megakadályozzák az ilyen komplexek kristályosodását. A 7-CD-nek alacsonyabb szénatomszámú homológjával szemben mutatott előnyei, azaz a nagyobb üreg, ami erősebb zárvány-2 2 komplcxképző képességet ad, cíünyös toxikológiai tulajdonságai és (a 0-CD-vel ellentétben) a-amilázzal enzimatikusan való hasíthatósága így teljes mértékben kihasználhatók. A y-CD glükózegységenkent három szabad hidroxilesoporlot tartalmaz, ezek teljes mértékben vagy részben alakíthatók származékaikká. Ennek megfelelően bevezetjük az átlagos szubsztitúciós fokot (D.S), amely a glükózegységenkénti átlagosan helyettesített hidroxiicsoportok száma. A D.S.-érték 0,125 és 3 között változhat. Az utóbbi esetben mind a 24 hidroxilcsoport helyettesített, míg az első esetben csak 1 hidroxilcsoport van Srelyettesítvc. A D.S.-érték alsó határértéke akkor különösen előnyös, ha a 7-CD-t párénterálisan alkalmazott gyógyszerek szolubilizálására alkalmazzuk, a magasabb értékek pedig például peszticideknél vagy enzimeknél való alkalmazás esetén előnyösek. Az utóbbi esetben a magasabb D.S.-értékeknél azok a hidroxil-esoporlok is szárma zékaik formájában vannak jelen, amelyek a 7-CD- molekula üregében helyezkednek el. Ennek megfelelően .az üreg átmérője csökken. A megfelelő D.S.crték kiválasztásával az üreg mérete úgy változtatható, hogy a ciklodcxtrinbe kerülő molekula számára az optimális helyigényt alakítsuk ki. lia a 7-CD-molcku!ába hidroxi-alkü-csoportot viszünk be, ennek a hidroxilcsoportja is jelen lehet származékja formájában, és az így kapott hidroxialkií-éter-csoport tovább hidroxi-alkilezhető, így egy hidroxilcsoporton többszörös szubsztitúció lehetséges. Ilyen esetekben az átlagos moláris szubsztitúció (M.S.) fogalmát használjuk, amely a szubsztituáló vegyület glükózegységenkénti átlagos móljainak a számát adja meg. Ennek fényében magától értetődő, hogy az M.S.-érték lehet 3-nál nagyobb és gyakorlatilag nincs felső határa. A találmány új 7-CD-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány szerint előállított új 7-CD-származékok olyan 7-CD-származékok, amelyek 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)- vagy' karboxi-(l—4 szénatomos a!kii)-csoporítal vannak helyettesítve, vagy ezeknek a vegyes éterei. A következőkben az „1 4 szénatomos alkilcsoport" 1—4 szónatomos egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, így például meíil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metilpropih, butil-csoport. Előnyösek azok a 7-CD-származékok, amelyekben a 7-CD 1—3 szénatomos alkil-, hidroxi-(2—4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l—2 szénatomos alkil)-csoportta! van helyettesítve, valamint ezek vegyes éterei. Különösen előnyös új vegyületek a metil-, etil-, izopropil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propii-, hidroxi-butil-, karboxi-metil- és karboxi-etil-csoporttal helyettesített 7-ciklodextrinek, továbbá a metil-(hidroxi-etil)-, mctil-(hidroxi-propi])-esopoittal helyettesített 7-cíklodextrinek, amelyeknek D.S.-, illetve M.S.-értéke 0,125—3, legelőnyösebben 0,3—2. A találmány szerinti vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási 7-cikIodcxtrint a megfelelő 0-aikilezőszerrel vagy ezek elcgyével reagáltatjuk olyan koncentrációban, hogy a kívánt D.S.-98 0 )2 r 10 15 20 25 30 35 40-*5 50 55 60 35
