198090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L 17046 antibiotikum előállítására
1 1980?0 2 A találmány tárgya eljárás egy tcikoplanin származék előállítására, amclyel L17046 antibiotikumnak neveznek. Ez az antibiotikus hatású anyag főként Gram-pozitív baktériumokkal szemben mutat antimikrobiális aktivitást, és egyben hasznos kiindulási anyag a deglükoteikoplanin előállításához. Az L 17046 antibiotikum az (I) képlettel ábrázolható. A teikoplanin megjelölés a korábban tcichomicinnck nevezett antibiotikus hatású anyag nemzetközi szabad neve (INN). Ezt az antibiotikumot úgy állítják elő, hogy az Actionoplanes teíchomyceticus nov. spec. ATCC 31121 törzset asszimilálható szén-, nitrogén-forrást és szervetlen sókat tartalmazó táptalajban tenyésztik (1. a 4 239 751 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az említett szabadalmi leírás szerinti eljárással egy antibiotikus komplex (amelyet teichomicinkéní azonosítottak) állítható elő a fermentléből, megfelelő, vízben oldhatatlan szerves oldószerrel végzett extrakció, és a szerves oldószerből ismert módon történő kicsapás segítségével. A komplex az A,, A2 és A3 faktort tartalmazza. Az A2 faktort, amely az elkülönített antibiotikum komplexben túlnyomó mennyiségben jelenlevő faktor, ezt követően SephadexR-en végzett oszlopkromatográfia segítségével választják el a másik két faktortól. Az Ai és az A3 faktor csak kisebb mennyiségben van jelen. A 2 121 401 sz. közzétett brit szabadalmi bejelentés szerint viszont az A2 antibiotikum faktor ténylegesen 5, egymással közeli rokon, egyidejűleg képződő fő komponens keveréke. Fermentációs és tisztítási műveletek révén (az utóbbiak pl. oszlopkromatográfiát jelentenek) újabban egy olyan tcikoplanin származékot állítottak elő, amely lényegében az A2 faktorból áll, és ezt kisebb mennyiségű A3 faktor kíséri. Újabb vizsgálatok arra mutatnak, hogy a teikoplanin A2 faktor és főbb komponensei a (II) típusú általános képlettel írhatók le; e képletben A jelentése N-[(C20 —Cn)-alifás-acil]-D-glükózamin csoport, B jelentése N-acetil-D-glükózamin csoport, és X jelentése D-mannóz csoport. Valamennyi említett cukormaradék 0-glikozid kötésen keresztül kapcsolódik az alapmolekulához. Az L 17054 antibiotikum az előbbi (II) általános képlettel írható le, amelyben A jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-D-glükózamin csoport és X D-mannóz csoportot jelent. Az L17054 antibiotikum előállítását az EP 146 822 sz. európai szabadalmi leírásban írják le. A jelen leírásban és az igénypontokban a „teikoplanin vegyület” kifejezéssel a következőket jelöljük: a teikoplanin komplex — amelyet az Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121 törzzsel végzett fermentációjával, majd a 4 239 751 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti tisztítási műveletekkel állítunk elő —; ennek tisztítással előállított valamely további szárma/éka; a tcikoplanin A2 faktor; a teikoplanin A3 faktor; a tcikoplanin A2 faktor valamennyi főbb komponense, az L17054 antibiotikum, és az előbbi antibiotikumok közül kettőnek vagy többnek bármilyen arányú keveréke. A találmány tárgya: eljárás az új L 17046 antibiotikum előállítására, egy teikoplanin vegyidet savas hidrolízisével. Azt találtuk, hogy az L 17046 antibiotikum magas kitermeléssel állítható elő egy teikoplanin vegyületből, erős savval, poláris aprotikus szerves oldószerrel — így éterekkel, ketonokkal vagy ezek keverékeivel, amelyek szobahőmérsékleten folyékonyak — végzett hidrolízissel. Közelebbről: a találmány tárgya eljárás egy teikoplanin vegyület L 17046 antibiotikummá való átalakítására azzal jellemezve, hogy egy teikoplanin-vegyületet — mégpedig tcikoplanin komplexet, ennek bármely további tisztítási termékét, a teikoplanin A2 faktort, a teikoplanin A3 faktort, a teikoplanin A2 faktor bármelyik főbb komponensét, az L17054 antibiotikumot és az előbbi anyagok közül kettőnek vagy többnek bármely arányú keverékét — erős savval hidrolízisnek vetjük alá poláris aprotikus szerves oldószer — éterek, ketonok és ezek szobahőmérsékleten folyékony keverékei — jelenlétében. Az ,,éterek” kifejezés gyűrűs étereket és diéterckel jelent. A találmány szerinti eljárás során oldószerként heteroatomként 1 oxigénatomot tartalmazó, 5—7 tagú telített éter-vegyületet, vagy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 1-4 terjedő egész szám. Oldószerként alkalmazhatunk továbbá (V) általános képletű ketonokat, e képletben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Bár a leírásban és az igénypontokban az „oldószer” kifejezés szerepel, a találmány szerinti eljárás keretében nem szükséges, hogy a kiindulási teikoplanin vegyület és/vagy az L17046 antibiotikus végtermék teljesen feloldódjék a reakcióhoz használt oldószerben, homogén fázisú reakcióelcgy kialakítására. Szükség van azonban arra, hogy a kiindulási teikoplanin vegyület a reakció hőmérsékletén kellő mennyiségben feloldódjék a poláris aprotikus szerves oldószer/erős sav keverékben, azaz a kiindulási teikoplanin vegyület koncentrációja az oldatban nem lehet olyan alacsony, hogy a reakciósebesség nagyon alacsony legyen és/vagy nagy mennyiségű oldószerre legyen szükség a reakció kísérleti üzemi, vagy üzemi méretben való végrehajtásához. Az előbbiekben felsorolt oldószerek közül az alábbiak különösen kitüntetettek a savas hidrolízis-reakcióban való felhasználás szempontjából: tetrahidrofurán, tetrahidropirán, 1,2- dimetoxi-etán,l,2-dietoxi-etán,dioxán és ezek elegyei. Az oldószert rendszerint nagy feleslegben alkalmazzuk a kiindulási teikoplanin vegyülethez képest. Bár az oldószer legmegfelelőbb mennyisége minden esetben meghatározható, az oldószer konkrét típusa — külö.nősen oldóképessége és forráspontja — és az alkalmazott sav minősége függvényében, általában olyan mennyiségű poláris aprotikus szerves oldószer jelenlétében minősít helő előnyösnek a savas hidrolízis végrehajtása, amely 10—50 milliméter oldószer/grainin kiindulási teikoplanin vegyületarányhak felel meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
