198089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a gonadotropint felszabadító hormon antagonista dekapeptid származékok előállítására
3 198 089 4 dotropin releasing hormon peptidláncában szereplő egyes aminosavak helyén előnyösen a következő helyettesítők vannak: az 1-es helyzetben dehidro-proiin vagy D-béta - 2-nafliI/alanin; a 2-es helyzetben a D-fenil-alanin egy módosított változata; a 3-as helyzetben előnyösen helyettesített D-triptofán, vagy D-(3-piridil)-alanin; az 5-ös helyzetben adott esetben tirozin vagy argínin; a 6-os helyzetben valamely helyettesítő; és a 7-es helyzetben Nalfa-metil-leucin, fenil-alanin, tirozin, 3-piridil-alanín vagy D-(4-fluor-fenil)-alanin. A 2-es helyzetben levő módosított D-fenil-alanin erős antagonista hatást biztosít; ez a benzolgyűrű különleges helyettesítőinek tulajdonítható. Ha benzolgyűrűnek csak egy hidrogénatomját helyettesítjük, akkor a helyettesítő a para-(4-cs) helyzethez kapcsolódik, és lehet klóratom, fluoratom, brómatom vagy nitrocsoport, és előnyösen klóratom, fluoratom vagy nitrocsoport. Ha a 3-as helyzetben helyettesítetlen D-triptofán van, akkor R7 jelentése tirozin, 3-piridil-alanin, fenil-alanin vagy D-(4-fluor-feníl)-atanin. Ha a 3-as helyzetben D-(3-piridil)-alanin van, akkor R5 jelentése előnyösen arginin. Az 1-es helyzetben levő helyettesítő alfa-aminocsoportjához acilcsoport kapcsolódik, példáulformilcsoport vagy előnyösen aectilcsoport. Az L- és D- piridil-alaninban az alanin béta-szénatomjához egy piridingyűrű kapcsolódik, mégpedig előnyösen a gyűrű 3-as szénatomján keresztül. Ha az 1-es helyzetben D-béta-(naftil)-alanin van, és Rs jelentése arginintől eltérő, akkor' a 6-os helyzetben előnyösen egy hidrofil D-aminosav, például D-arginin, vagy D-(3-piridii)-alanin vari. Ha az J-es helyzetben dehidro-proiin van, akkor a 6-os helyzetben előnyösen egy lipofil aminosav D-izomerje van jelen, például D-triptofán, 1-formii- D-triptofán, nitro-D-triptofán, D-tirozin, D-béta(naftil)-alanin, vagy az imida/.olgyűrű 1-es nitrogénatomján benzilcsoporttal helyettesített D-hisztidin, de lehet a 6-os helyzetben D-piridil-atanin is. A 10-es helyzetben levő glícin helyére adott esetben beépíthetünk D-alanint, és adott esetben alkalmazhatunk más, az alábbiakban megadott helyettesítőket is. Mivel ezek a peptidek nagymértékben gátolják a luteinizáló hormon felszabadulását, gyakran a gonadotropin releasing hormon antagonistáinak nevezzük őket. E peptidek a proösztrusz idején (az ovulációt megelőző napon) igen kis dózisokban meggátolják a nőstény emlősök ovulációját, és ha közvetlenül a fogamzás után alkalmazzuk őket, akkor hatásukra a megtermékenyített pctcscjt felszívódik. Az ilyen peptidek hím emlősökön is fogamzásgátló hatást fejtenek ki. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az X-Rr(4W)D-Phe Rj-Scr-R^R« R7-Arg-Pro-R10 általános képietű, ahol X jelentése 1—4 szénatomos alkanoilcsoport; Rj jelentése dehidro-proiin- vagy D-béta-(2-naftil)-alanin-csoport; W jelentése klóratom, fluoratom. brómatom vagy nitrocsoport; R3 jelentése D-(3-piridit)-alanin- vagy (Y)D-Trp általános képietű csoport, ahol Y 5- vagy 6-helyzetekben áll és jelentése hidrogénatom, amino-, nitro-, metoxi-, metilcsoport; vagy klór-, fluor- vagy brómatom; vagy 1-helyzetű formilcsoport; R5 jelentése tirozin-, arginin-, (2-metil-fenil)alanin- vagy (2-klór-fenil)-alanin-csoport; R6 jelentése D-béta-(naftil)-alanin-, D-triptofán-, D-6-nitro-triptofán-, (imBzl)-D-lűsztidin-, D-(3-piridil)-alanin-, D-tirozin-, 1- formil-D-triptofán-, D-arginin- vagy D-(4- gunnidino-fcnil)-alnnm-csoport; R7 jelentése norlcucin-, leucin-, Nlllf“-mctílleucin-, fenil-alanin-, norvalin-, tirozin-, 3-piridil-alanin- vagy D-(4-fluor)-fenil-alanin-csoport; és Rjo jelentése glicin-amid- vagy D-alanin-amíd, azzal a megkötéssel, hogy ha R7 jelentése D-(3-piridil)-alanin-csoport, akkor R5 jelentése arginin-csoport, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése D-triptofán-csoport, akkor R7 jelentése tirozin-, 3-piridil-alanin, fenilalanin- vagy D-(4-iluor-fenil)-alanin-csoport, dekapeptid-származékok előállítására. A béta-(naftil)-D-alanin az alanin D-izomerjének a béta-szénatom naftilcsoporttal helyettesített származéka, amelyet 3-(naftil)-D-alaninnak is nevezhetünk. A találmány szerint béta-(2-naftil)-D-alanint használunk, amelyben az alanin béta-szénatomja a naftalin gyűrűrendszer 2-es helyzetéhez kapcsolódik. A 3-piridil-alanin az alaninnak a béta-szénatomon piridilcsoporttal helyettesített származéka, a piridilcsoport a gyűrű 3-as szénatomján keresztül kapcsolódik az alanin béta-szénatomjához. Ha a peptidlánc 3-as helyzetében egyszeresen helyettesített D-triptofán van, akkor e helyettesítő az 5-ös vagy 6-os helyzetben áll. Az indolgyűrű nitrogénatomja fornűicsoporttal acilczve is lehet. Előnyösen az indolgyűrű nitrogénatomján formilcsoporttal helyettesített D-triptofánt vagy az indolgyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódó nitrocsoporttal helyettesített D-triptofánt alkalmazunk. Ha a peptidlánc 3-as helyzetében helyettesítetlen D-triptofán van, akkor a peptidlánc 7-es helyzetébe egy különleges csoportot építünk be, mégpedig fenil-alanint vagy D-(4-fluor-fenil)-alanint, vagy pedig előnyösen tirozint vagy piridil-alanint. A jelen találmány szerinti peplideket előállíthatjuk oldatban lefolytatott, klasszikus szintézis-módszerekkel, vagy szilárd fázisú módszerrel, klór-metilezett gyantán, metil-benzhidril-amin típusú (MBHA), benzhidril-amin típusú (BHA) gyantán, vagy bármely más, alkalmas, önmagában ismert gyantán. A szilárd fázisú szintézist úgy hajtjuk végre, hogy a pcptidláncban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
