198086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptídek előállítására
13 198 086 14 N-Heptanoü-gamma-D-glutamil-L-mezo-diaminopimelin$av-Ni-(Na-acetil-L-lizin-metil-észter) A 14. példa szerint előállított védett tripeptid termék 1,0 g-ját (1,01 millimó!) és 250 mg 10% Pd/C katalizátort 50 ml 20%-os ecetsavban oldva 3,45 • 105 Pa hidrogénnyomás alatt 1 óráig hidrogénezünk. Az oldatot gáztalanítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben, és 1 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és kénsavval a pH-í 2,0-re állítjuk be. Az oldatot lehűtjük 5 °C-ra és 475 mg (2,22 millimól) nátrium-mclapcrjodálot adunk hozzá. 1 óráig keverjük, majd telített nátrium-hidrogénszulfít oldat hozzácsepegtetése útján feltisztítjuk. Az oldatot HP-21 gyantaoszlopra visszük fel, vízzel mossuk és a terméket 1 liter 30%-os vizes metanollal eluáljuk. Az oldatot bcpárolva, és a képződött szilárd anyagot éterrel eldörzsölve 434 mg (70%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 140 °C (bomlás). IR (KBr): 3600-3100, 2950, 2850, 1740, 1640, 1620 cm 1. NMR (DjO): delta 4,35 (m, 2H), 4,20 (m 1H) 3,80 (m. III), 3,80 (s, 311), 3,20 (m, 2H), 2,45 (t, 211». 2,30 (t, 211), 1,20-2,25 (m, 2211), 2,05 (s, 311) 0,85 (t, 3H). [a]D=_22,2 (c = 0,5; H:0). 15. példa 16. példa N-Heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzU-észterjbenzil-oxi-karbonil-(.D )-mezo -diamino -pimelinsav-(Dj-benzil-oxi-karbonil-L-N* -(Na -acetilj-L-lizin 0,50 g (2,67 millimól) N^-acelil-L-lizin és 2,45 g (12,0 millimól) bisz(trimeti!-szilil)-acctamid 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. Ezután fecskendővel a 10. példa szerint előállított termék vegyes anliidridjénck —15 °C-ra lehűtött oldatához adjuk hozzá [az utóbbit úgy állítjuk elő, hogy 0,29 g (2.24 millimól izobutil-klór-formiátot adunk 1,78 g (2,2 millimól) 11 példa szerint előállított termék és 0,24 g (2,2 millimól) N-metil-morfolin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához]. A reakcióelegyet 1 óráig -15 °C-on és 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, 200 ml ctil-acetátban oldjuk, és 200 ml 2,5 %-os vizes sósavoldattai mossuk. Az ctil-acelátos réteget elválasztva, és bepárolva fehér szilárd anyag képződik. Éterrel eldörzsölve 1,37 g (63%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 170-175 °C. IR (KBr): 3600-2850, 1740, 1680, 1750, 1750, 1600 cm 1. NMR (D6-DMSO): delta %,35 (széles s. 15H). 5,12 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,30 (m 1H), 4,15 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,15-1.85 (m, 22H) 0,85 (t, 3H). 8 N-Heptanoil-gam ma-Dglutamil-L-mezo-diaminepimelinsav-Ne-(Na -acetil)-L-lizin A 16. példa termékének 1,2 g-ját (1,23 millimó!) 50 ml 20%-os vizes ecetsavoldatban 330 mg 10%-os Pd/C katalizátorral kezeljük, és 3,45 • 10s Pa hidrogéngáz-nyomáson 1 óráig hidrogénezzük. Az oldatot gáztalanítjuk, szűrjük és bepároljuk. A képződött olajat 50 ml vízben oldjuk, lehűtjük 5 °C-ra és kénsavval pH 1,5—2,0-ig megsavanyítjuk. A kapott oldatot ezután 0,58 g (2,7 millimól) nátrium-metaperjodáttal kezeljük, 1 óráig keverjük, majd áttetsző oldat képződéséig telített nátrium-hidrogén-szulfitoldatot adunk hozzá. Ezután HP-21 gyantaoszlopra visszük fel, és az oszlopot 250 ml vízzel mossuk. 250 ml 50 %-os vizes metahollal eluálva, és az eluáturnot bepárolva 0,55 g (74%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 220 "C (bomlás). ÍR (KBr): 3600-2900, 2850, 1720, 1640, 1540 cm“1. NMR (D20): delta 4,30 (széles m, 3H), 3,80 (t, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,2-2.3 (m, 22H). 2,05 (s, 311), 0,85 (t. 3H). [o)D = —17,6 (c = 0 5; ll20). ./ 7. példa 18. példa N-Hcptanoil-gamma-D-glutaw.il-(alfa-bcnzil-észter)L-tnezo-diaminopimclinsav-\(D)-benzil-oxi-karbo-nil-(D)-benzil-oxi-karbonil-karbazid}-Na-alJa-bcnzil-oxi-karbonil-L-ornitin 0,59 g (2,2millimól) alía-benzil-oxi-karbonil-L-ornitin és 80 ml vízmentes metilén-klorid szuszpenzioját 1,81 g (8,9 millimól) bisz(trimeti!-szilil)-acetamiddal kezeljük, és szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A képződött oldatot hozzáadjuk all. példa észter-termékének 70 m! tetrahidrofuránnal készült oldatához és szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradék olajat 500 ml 0,7 n vizes sósavoldattal és 350 ml etil-acetátta! kezeljük. A -rét fázisú oldatot 1,5 óráig keverjük , a fázisokat szétváasztjuk, és a szerves réteget bepároljuk és éterrel eidörrsöljük. 1,95 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 167-171 °CIR (KBr) 3600-3100,2950.1740,1695,1640 cm“1 NMR (D6-DMSO) delta 740 (s,20H), 5,12 (s, 2H), 5,10 (s, 211), 5,05 (s. 211). 5.00 (s, 2H). 4.30 (in, Ili), 4.18 (m, 111), 4,00 (m. 2H), 3,i0 (m, 2H). 2,25 (t. 7H), 2 15 (t, 2H), 1,05-2,10 (m, 2011), 0,85 (t, 3H). 19. példa N -1 icptanoil-gamma-D -gin tamil-L-mezo -diaminopimelinsav-Na-L-ornitin A 18. példa termékének 1,40 g-ját (1,33 millimól) és ‘t00 mg 10% Pd/C katalizátort i50 ml 20%-os vizes ecetsavoldatban 3,103 10s Pa hidrogéngáznyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
