198086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptídek előállítására
13 198 086 12 4,15 (m. 1H), 4,00 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,20-2,00 (in, 16H), 0,80 (t, 3H). [a]° = +22,4 (c = 0,3; MeOH). 11. példa N-Heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-bcnzU-észter)bcnzii-oxi-karboml-(D)-mezo-<lmMno-pimcUmav(D)-( bcnzil-oxi-karbonil-karbazid}-L -{N-hidroxiszukcinimid)-é$zter A 10. példában előállított vegyidet 3,70 g-ját (4,6 milÜmól) és 0,64 g (5,52 millimól) N-hidroxi-szukcinimidct 150 ml 50%-os vizes dioxánban oldunk, lehűtjük 10 °C-ra, és egy adagban 1,35 g (5,06 miliimól) N.N^diciklohexil karbodiimiddel kezeljük. Az oldatot 2 óráig 10 °C-on keverjük, majd a keverést 18 óráig szobahőmérsékleten folytatjuk, ismét lehűtjük és átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, etüacetátban újra feloldjuk, átszűrjük és bepároljuk. A kapott sziláid anyagot éterre! eldörzsölve 3,50 g (85%) cím szerinti észtert kapunk. Olvadáspont: 107-110 °C. IR (KBr): 3600, 3100, 3000, 2950, 1810, 1740, 1710,1645 cm ,. NMR (D6-DMS0): delta 7,35 (széles s, 1511), 5,12 (s, 211), 5,10 (s, 211), 5,00 (s, 211), 4,50 (m, ül), 4,30 (in, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,40 (széles s, 411), 1,20-2,40 (m, 20H), 0,85 (t, 3H). 12. példa N-licptanoil-gannnaD-glutamil-(alfa-bcnzil-észtcr}benzil-oy.i-karbonil-{D)-inezo-diamino-piinelm$av(D) -( benzü-oxi-karbonil-karbazidf- (L alfa-benzil-oxi-karbonilj-L-lizin 0,75 g (2,7 niillimól) alfa-bcnzil-oxi-karbonil-L- lizin és 30 mi vízmentes metilén-kiorid szuszpenzióját 2,2 g (10,7 niillimól) bisz(trimetil-szi!il)-acetamiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt az oldatot keverés közben, 5 °C-on all. példa szerint előállított észter 100 ml metilén-kloriddai, és 50 ml tetrahidrofuránna! készült oldatához adjuk. A képződött oldatot 1 óráig 5 °C-on keverjük és lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot bepároljuk, 300 ml 0,7 M sósavoldattal kezeljük, és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró etil-acetátban oldjuk, lehűtjük, és szűrjük. 2,06 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 154-157 °C. IR (KBr): 3600-3100, 3000, 2900, 1740, 1690, 1640 cm“1. NMR (D6-DMSO): delta 7,30 (széles s, 20H), 5,14 (s, 2IÍ), 5,09 (s, 211). 5,02 (s, 211), 4,98 (s, 211), 4.30 (ni, Hl), 4,15 (ni, ill), 3,95 (m 211), 3,00 (ni 211), 2,20 (t, 311), 2,15 (t, 3H), 1,10-2,10 (ni, 22H), 0,85 (t, 3H). A 12. példa szerint előállított védett tripeptid terméket 250 mg 10% Pd/C katalizátorral 100 ml :0%-os vizes ecetsavoldatban, 3,45 ■ 10s Pa hidrogéngáz nyomásnál 24 óráig hidrogénezünk. Az. oldatot gáztalanítjuk, átszűrjük cs a szűrletet be pároljuk. \ maradékot 80 ml 0,1 n kénsavoidatban oldjuk, lehűtjük 5 °C-ra és 0,44 g (2,06 niillimól) nátriuminetapeijodáttai kezeljük. A barna oldatot 1 óráig 5 °C-on kevetjük, telített nátnum-hidrogén-szulfitoldatot csepegtetünk hozzá, amíg áttetsző nem lesz, majd IIP—21 gyantaoszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel mossuk, majd a kívánt vegyületet 50%-os vizes metanollal eluáljuk. Az eiuátumot bepárolva 0,45 g (88%) cím szerinti acil-íripeptidet kapunk. Olvadáspont: 220 °C (bomlás). ÍR (KBi): 3650 2700, 1710, 1650, 1600 cm“1. NMR (1)20): delta 4,38 (m, Hl), 4,22 (m, 111), 4,10 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,2-2,25 (m, 22H), 0,85 (t, 3H). [a]D = —18,8 (c = 0.5; HjO). 13. példa N-lü’ptav.oil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diaminopimelinsav-N* - L-lizin 14. példa N-Hcptanoii-gamrna-D-ghttamilialfa-benzil-észtcr)-benzil-o.xi-karboiül~(D)-ineso-diainino-pimeliiisav(D)'(benzil-oxi-karbazid)-(L)-Ne-(Na-acelil)■ L-lizin-inetil-észíer 0,895 g (3,75 millimól) N“-acetil-L-lizin-metil-észter-hidrokloridot, a 10. példa szerint előállított védett dipeptid termék 2,0 g-ját (2,50 niillimól) és 0,38 g (3,75 niillimól) N-iuetil-morfolint 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra és 0,51 g (3,75 millimól) 1-hidroxi-benzotríazolt adunk hozzá. A kapott oldatot 10 percig keverjük és 2,12 g (5,0 millimól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino -etil)-karbodiimid-meto-p-toluoiszulfonáttal kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük fel és 72 óráig kevetjük. A reakcióclcgyet bepároljttk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 200 ml 2,5%-os vizes sósavoldattal mossuk, A képződött szuszpenziót a szerves és vizes fázis szétválasztása nélkül átszűrve fehér szilárd anyagot kapunk, melyet forró tctrahidrofurűnból és éterből átkristályosítunk. 1,64 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 174—176 °C. IR (KBr): 3600-3100, 3000, 2950, 1740, 1690, 1660. 1640 cm-1. NMR (Dc-DMSO): delta 7,35 (széles s, 1511), 5,13 (s, 2H), 5,09 (s, 211). 5.00 (s, 21!), 4,30 (m. Ili), 4,18 (ni, 211), 4,00 (m, Hl). 3.60 (s, 311), 3,05 (m, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,10-2,10 (ni, 22H), 1,85 (s, 3H), 0,85 (t, 3H). 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35
