198084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta, 16-béta-diamino-androsztán származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 198 084 8 8. Példa 0,5 g 5. példa szerinti dipiperidinil-diacetát-származék 4,5 ml metanol és 0,5 ml víz clegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, mely idő alatt 0,32 g mennyiségben (2/3,3a,5a,16/3,17a)-2,16-di(l-piperidinii)-androsztán-3,17-diol-17-acetát kristályosodik ki. 9. Példa 0 °C-on keverés közben 20 g, az 1. és 2. példákban ismertetett módszerekhez hasonló módon (3(3,5 a)-androsztán-3-ol-17-onból előállítható (30,5a)-androszt-16- én-3-ol 100 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 20 g 4-meíil-benzol-sz.ulfonil-kloridot, majd az így kapott rcakcióclcgyct 0-5 °C-on 1 órán át keverjük, és ezután hűtőszekrényben 3 napon át állni hagyjuk. Víz hozzáadásakor csapadék válik ki szürkésfehér hasábkristályok formájában. Ezeket elkülönítjük, majd dietii-éter és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így színtelen hasábkristályok formájában (3/3,5a)-aiidroszt-16-én-3-oi-4-metii-benzol-szulfonátot kapunk, amelyet azután a 3. példában ismertetett módon továbbreagáltatunk. Az így kapott 153 g (3/J,5a,16a,17a)-16,17-epoxiandrosztán-3-ol-4-metil-benzol-szulfonátot nitrogénatmoszférában 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 153 ml, előzetesen 130 °C-ra felmelegített 1,8-diazabieiklo(5.4.0)undcc-7-énhcz. 10 perc elteltével a rcakcióelegy hőmérséklete gyorsan 150 °C-ra emelkedik, és a reakcióedényt eltávolíthatjuk az olajfürdőből. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, keverés közben vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és 60°C-on vákuumban szárítjuk. A termék diklór-metánnal készült oldatát ezután 475 g 0,063-0,2 min szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metánnal végzett eluáláskor olyan frakciót kapunk, amelynek bepárlásakor 70 g mennyiségben gyantát kapunk. Ezt azután diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítva 55,2 g mennyiségben (5a,16a,17a)-16,17- epoxi-androszt-2-ént kapunk. Ebből a vegyületből a 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a következő vegyöleteket állítjuk elő: (5 a, 16/1,17 a)-l 6-( 1 -pirrolidinil)-androszt-2-én-l 7-ol, és (5a,I60,17a)-16-(dietil-amino)-androszt-2-én-17-ol. 2,75 g (l-piperidinil)-vegyület és 1,38 g 4-metilbenzol-szulfonsav-metil-észter 20 ml rnetíl-cianiddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott gyantát acetonból kristályosítva 2,80 g mennyiségben 1 -/ (5 a, 16/3,17 a)-1 7-hidrox i-androszt- 2-én-1641/-l-mclil-pipcridiniuin-4-mc til-bcnzol-szulfonátotkapunk. Hasonló módon állítható elő az I-/(5a,16j3,17a)-17- hidroxi-androszt-2-én-16-il/-l-metil-pirrolidínium-4-metil-benzol-szulfonát és a (5a,16ß,17a)-N,N-dietil- 17-hidroxi-N-metil-androszt-2-én-16-aminium-4-inetilbenzol-szulfonát. 6,4 g piperidínium-vegyület 61 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 3.28 g 3-klór-peroxobenzoesav 100 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet kis térfogatra betöményítjük, majd nagy térfogatú dietil-étert adunk hozzá. Az ekkor képződött gyantát állás közben megszilárdulni hagyjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és acetonból átkristályosítjuk. így l-/(2a,3a,5a,16/3,-17a)-2,3-epoxi-17-hidroxi-androsztán-16-il/-l-metilpiperidínium-4-metil-benzol-szulfonátot kapunk. Hasonló módon állítható elő az l-/(2a,3a,5a,- 16/3,17a)-2,3-epoxi-17-hidroxi-androsztán-16-il/-l-metil-pirrolidínium-4-metil-benzol-szulfonát és a (2a,3a,- 5 a, 16 0,17 a)- 2,3-epoxi-N ,N-dietil- 17-hidroxi-N-metilandrosztán-16-aminium-4-inetil-bcnzol-sz.ulfonát. 30 g 2,3-cpoxi-mctil-piperidíniuui'Vcgyülct 135 ml morfolin és 15 ml víz clegyével készült oldalát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 napon át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Az ekkor kivált barnássárga csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A 28 g mennyiségű termék diklór-metán, etanol és ammónia 100: 10: 1 terfogatarányú clegyével készült oldatát 520 g szilikagélen kromatografáljuk. Ugyanezen oldószereleggyel végzett eluálás után a terméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonból kristályosítjuk. így 15 g mennyiségben (2/3,3 a,5 a, 16 j3,3 7a)-2-(4-morfolinil)-16-( 1 -piperidinil)-androsztán-3,17-diolt kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyilletek: (20,3 a,5 a,160,17a)-16-(l-piperidinil)-2-(l-pirrolidinil)-androsztán-3,17-diol. (20,3a,5á,160,17a)-2-(4-morfolinil)-16-(l-pirrolidinil)-androsztán-3,17-diol és (2ß,3a.5 a, 16(3,17a)-16-(dietil-amino)-2-(l -piperidinil)-androsztún-3,l 7-diol. 10. példa 21,4 g 7. példa szerinti 17-butanoát-vegyülct 428 ml diklór-metánnal készült oldalához hozzáadunk 32,1 g bróm-metánt, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, majd a kapott 28,5 g gyantát diklór-metánban feloldjuk és az oldatot a korábban említett típusú bázikus alumíniumoxidból 650 g-mal töltött oszlopon kromatografáljuk. Diklór-metánnal végzett eluálás eredményeképpen egyrészt 0,4 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amelyet eldobunk, majd az eluálást etil-acetát és 2-propanol 3 :1 térfogatarányú elegyével folytatjuk. Ekkor 21,85 g mennyiségben habot kapunk, amelyet diklór-metánban újraoldunk. Az így kapott oldatot keverés közben cscppenként hozzáadjuk vízmentes dietil-éterlrez, amikor 19,08 g mennyiségben I-/(20,- 3a,5a,160,17a)-3-(acetil-Qxi)-17-(l-oxo-butoxi)-2- (l-piperidinil)-androsztán-16-U/-l-metil-piperidiniumbromidot kapunk finom, kristályos csapadék formájában, amelynek olvadáspontja 194—195 °C és fajlagos forgatóképessége (alfa)^ =+34,5° (c = 1,01, CHC13) 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
