198084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta, 16-béta-diamino-androsztán származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 084 2 A találmány tárgya cljúiás új 2/3,1 ö/3-diaminoandrosztán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az 1 138 605 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertté váltak 2/3,16/3-diamino-androsztánszármazékok. Ezek az ismert vcgyületck nagy hatású neuromuszkuláris blokkoló ágensek. Bár ezek közül egyeseket a klinikai gyakorlatban is alkalmazták sok éven át, az orvostudomány részéről változatlanul fennáll az igény javított hatású vegyületekre. A jó neuromuszkuláris blokkoló ágensekkel széniben támasztott követelmények egyike az, hogy nagy szelektivitásuk legyen a vázizomzati neuromuszkuláris kapcsolódások vonatkozásában, ugyanakkor ne hassanak az autonóm módon szabályozott izmokra, különösen a szív izmaira. Ráadásul további követelmény az, hogy gyors legyen a hatáskezdet, mert ez rövidebb intubálási időt tesz lehetővé, ami viszont az érzésteienítési gyakorlat szempontjából egy további lényeges biztonsági tényező. Meglepő módon felismertük, hogy a következőkben ismertetendő új, 17-alfa-helyzetben szubsztituált szteroid vegyületek javított jellemzőkkel rendelkeznek. Közelebbről ezen új vegyületek esetében a hatáskezdet gyorsabb és a hatástartalom rövidebb, mint az ismert nem-depolarizáló neuromuszkuláris blokkoló ágensek esetében a megfelelő epimer 17/3-sorozatokba tartozó vegyületek közül. A találmány szerinti új vegyületek tehát igen hatásos neuromuszkuláris blokkoló ágensek. A találmány szerinti vegyületek közelebbről olyan 2/3,!6/3-diamino-3a,17a-(adott esetben acilezctt)hidroxi-androsztán-származékok, amelyek egy kvaternerizált aminocsoportot tartalmaznak. Közelebbről ezek a vegyületek kvaternerizált aminocsoportot 16/3- helyettesítőként tartalmaznak. Még közelebbről ezek a vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R] és R2 együtt 1-pipcridinil-, 4 morfoiinil-, J-pirrolidinil- vagy hexahidro-l-H-azepinilcsoportoí alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R3 és R4 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig együtt az előbb említett négy heterociklusos csoport valamelyikét alkotják azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, R jelentése I -4 szénatomot tartalmazó alkilvagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, és X- jelentése egy anion. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az említett vegyületek savaddíciós sóit is. A Journal of Medicinal Chemistry, 16, 1116—1124 (1973) szakirodalmi helyről ismertté váltak már bizonyos 2(3,16j3-diamino-17a-0-androsztónak. A nemkvaterner vegyületek vonatkozásában az említett publikációban farmakológiai adatokat nem említenek, míg a bisz-kvaterner vegyületek vonatkozásában megadott adatok azt mutatják, hogy ezeknek a vcgyülcteknek hosszú a hatása. A publikációban ugyanakkor nem tesznek említést a hatáskezdetről és a szelektivitásról. Visszatérve az (I) általános képlctíí vegyületek helyettesítő jelentéseire, a találmány szerinti eljárással előállítható szteroidok vázának 2/3- és 16/3-helyzeteiben levő heterociklusos aminocsoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Miként említettük, Rs és R6 jelenthet hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot. Az utóbbira példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy pivaloil-, csoportot. Előnyösen R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport. R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő lehet. Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyetlen kvaternerizált aminocsoportot tartalmaznak. Ez a kvaternerizált aminocsoport a 2/3- vagy 16/3-helyzetű aminocsoport lehet, vagy pedig a 2(3- vagy 16/3-helyzetű helyettesítőben levő egy másik aminocsoport, azaz a 2/3- vagy ló/3-helyzethez nem közvetlenül kapcsolódó aminocsoport, például amikor az ezen helyzetű nitrogénekhez kapcsolódó helyettesítők piperazini! vagy N-metilpipcrazinilesoportot alkotnak. Előnyösen a kvaterncrizált aminocsoport a 16/3-helyzet helyettesítővel kapcsolatos. Még inkább előnyös, ha a kvaternerizált aminocsoport a szteroid váz 16-helyzetű szénatomjához kapcsolódó aminocsoport. A kvaterner ammónium-származékokban az anion elvileg bármely gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen anion, így például metil-szulfonát-ion, p-toluol-szulfonát-ion, kloridion, brornidion vagy jodidion, előnyösen brornidion lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek savaddíciós sóinak előállításánál felhasználhatunk bármely, gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savat, így például hídrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogénjodidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, kapronsavat, malonsavat, borostyánkösavat, gltiíánsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, almasavat, piroszőlősavat, tejsavat és a citromsavnt. A leginkább előnyös vegyület az l-/(2/3,3a,5a,- 16/3,17a)-3-(acetil-oxi)-17-(!-oxo-propoxi)-2-(l-piperidinil)-androsztán-16-ii/-l-metil-piperidinium-bromid és savaddíciós sói. A találmány szerinti vegyületek lényegében a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány értelmében tehát az 1. igénypontban említett, egy kvaternerizált aminocsoportot tartalmazó 2/3,16/3-diamino-3oi,17a-hidroxi-androsztánokat úgy állítjuk elő, hogy egy 2/3,16/3-diamino-3a,17ahidroxi-androsztán aminocsoportját kvaternerizáljuk, és ezután kívánt esetben egy így kapott vegyületeí vízzel reagáltatunk vagy savaddíciós sójává alakítjuk. . Közelebbről az !. igénypontban említett (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (Ií) általános képletű vegyületet — a képletben Rí — R6 jelentése a korábban megadott — valamely R7X általános képletű vegyülettel — a képletben R7 és X jelentése a korábban megadott — reagál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 2
