198084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta, 16-béta-diamino-androsztán származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 198 084 4 Utunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet vízzel reagáltatunk és/vagy savaddíciós sójává alakítunk. A fentiekben említett kiindulási vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 5 aandroszt-2-én-17-onból vagy 5a-androsztán-3/?-ol-17- onból kiindulva ezeknek a kiindulási vegyületeknek az előállítását a kiviteli példákban ismertetjük. A monokvaterncrizált vegyületeket tehát ügy állíthatjuk elő, hogy egy 2/3,16/3-diamino-3a,17a-hidroxiandrosztánt egy R7X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, Ilyen módon olyan monokvaternerizált vegyületeket kapunk, amelyek kvatemer csoportja a 2/3- vagy 16/3-hclyzetben van. Ezek a vegyülctck a reakcióelegyből, illetve egymástól elválaszthatók, például kromatografálás vagy frakcionált kristályosítás útján. Ha a 2/3- és/vagy 16/3-helyz.etű helyettesítő további aminocsoportot tartalmaz, így például akkor, ha az említett helyettesítő egy d'-metil-piperazinocsoport, akkor olyan monokvaternerizált vegyületeket kapunk, amelyeknél a kvaternerizált nitrogénatom nem közvetlenül a s/.lcroid váz 2-vagy 16-hclyzetű szénatomjához kapcsolódik. Előnyösen a szteroid és az R7X általános képletű vegyület közötti mólarány 1:1 és 1:50 közötti tartományba, különösen előnyösen 1:2 és 1:20 közötti tartományba esik. A reagáltatást 10—50 °C-on, célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 5—50 óra. Adott esetben a reagáltatást egy alkalmas szerves oldószerben, így például metilén-kloridban végezzük. A reakció befejeződése után a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a reakcióelegyből például kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással különíthetjük el. Hasznosíthatjuk azt a tényt, hogy a lö/3-helyzetű szubsztituensként monokvaternerizált csoportot tartalmazó vegyületek rosszul oldódnak bizonyos oldószerekben, így például dietil-éterben. Ha a reagáltatást ilyen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor az előállítandó vegyületek a reakció során kicsapódnak, illetve a reagáltatást követően a reakcióelegyhez ilyen oldószer hozzáadása útján kicsaphatok. A találmány szerinti eljárással a találmány szerinti vegyületek lényegében nem-kvaternerizált vágj' biszkvaternerizált vegyietektől mentesen állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói szokásos módon ügy állíthatók elő, hogy a vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek gyógyhatású hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Előnyösen az ilyen gyógyászati készítmények vizes gyógyászati készítmények. Az ilyen készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy legalább egy találmány szerinti vegyületet vízben oldunk aszeptikus körülmények között. Ha savaddíciós sót hasznosítunk, akkor az ilyen készítmények előállíthatok úgy is, hogy egy gyógyászatilag elfogadható savat kombinálunk valamely találmány szerinti vegyüld vizes oldatával A készítmények továbbá kívánt esetben stabilizálhatok egy gyógyászatilag elfogadható puffer-rendszer adagolása útján. Ezek a pufferek a 3 és 4,5 közötti pH-tartományban hatásosak. Példaképpen megemlíthetjük az ccctsavból és nátriumacetátból vagy citromsavból és nátrium foszfátból álló puffer-rendszereket. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban sebészeti beavatkozás esetén a vázizomzat paralizálására használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket rendszerint intravénás injektálással adjuk be, kezdeti dózisként 5 mg és 50 mg közötti mennyiségű hatóanyagot használva (bolusz-injektálással), majd ezután a szükséges mennyiségű, de minden cselre kisebb dózisú kiegészítő adagokat adagolva. A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. ]. Példa 700 g 5a-androszt-2-én-17-on 5,6 liter etanollal készült, forró oldatához, keverés közben hozzáadunk 525 g 4-metil bcnzol-szulfonsav-hidnizidot és 5,25 g 4-metil-benzoi-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután keverés közben lehűtjük, majd további 1 liter etanolt adunk hozzá. Ekkor kristályos csapadékként 4-mclil-bcnzol-szwI- fonsav-5a-androszt-2-én-l7-ilidcn)-hidra/idot kapunk. 2. Példa 900 g 1. példa szerinti vegytiiet 13.5 liter vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 45 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 3,3 liter, dietil-éterrel készült 1,5 mólos .netíl-lítium-oldatot. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C és 14 °C között tartjuk. Az adagolás befejezését követően a szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük, óvatosan vizet adunk hozzá, és a fázisokat dválasztjuk. Az éíeres fázist vízzel semlegesre mossuk, rízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároluk. A kapott gyantás anyagot toluolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 0,063—0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött, 35 cm • 4,5 cm méretű oszlopon kromatografáljuk. Tohiollal végzett eluálás i redményeképpen olyan frakciót kapunk, amelynek 'lepárlásakor 452 g mennyiségben sárga színű gyantát kapunk. E termék toluollal készült oldatát egy második, a Fluka cég által „5016A” márkanéven szállított rlumínium-oxiddal töltött, 30 cm • 4,5 cm méretű oszlopon átszűrjük az elszíneződés eltávolítása célja hói. Az eluáíum bcpárlásakor olajat kapunk, amelyet fzután etanolbó kristályosítunk. Így hasábkristályok farmájában 5ü androszta-2,16-diént kapunk. 3. Példa 450 4 g 5cv-a:idros/ta-2,l6-dién 1,35 liter kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 45,04 g vízmentes nátrium-acetátot, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
