198081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-alfa-alkil-gonán-delta-9(11)-5,10-epoxid származékok előállítására
1 198 081 2 A találmány tárgya eljárás új !3alfa-mctii-gonanclelta^t iD-5,10-epoxid-származékok előállítására. A llbéta-arii-szubsztituált i3alfa-metil-gonánokat hatásos antigesztagénckként és antiglükokortikoidokként említik [lásd: Steroids, 44, 349 (1984) és 0 129 499 sz. európai nyilvánosságra hozatali irat). Ezeknek a vegyületeknek az előállítása az eddig ismert eljárásokban egy 1 lbéta-aril-szubsztituáit 13alfa-metil-5alfa-hidroxi-17oxo-gonán-közbcnső terméken keresztül történt úgy, hogy a 17ketonra nukleofil addícióval egy oldalláncot kapcsoltak, adott esetben a 17-szubsztituenseket átalakították, végül vizet hasítottak le, a jelenlevő védőcsoportok egyidejű hasítása közben. Ennek az eljárásnak jelentős hátránya, hogy a 17-oldaliánc szteroid-vázba történő bevezetése nem sztereoszelektív, és a két epimer költséges elválasztása a termelést is csökkenti. A találmány feladata tehát egy olyan közbenső terméket rendelkezésre bocsátani, mely csak a kívánt oldallánc-izomert szolgáltatja és eljárás e közbenső termék előállítására. Ezeket a feladatokat a találmány megoldotta. A találmány tárgya tehát eljárás új 13- alfa-mctil-gonűn-delta9! uh5,10-epoxidok előállítására. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, mely képletekben Z 1—5 szénatomos elágazó alliiéndioxi csoport, azaz acetátcsoport alakjában blokkolt ketocsoport, ■ A Z védőcsoportok savas közegben könnyen hasítható védőcsoportok, például etilén-dioxi-acetát vagy 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-acetát-csoport, Az új (I) általános képletű 13alfa-metil-gonándelta9(ul-5,10-epoxidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű — mely képletben Z az (!) általános képletnél megadott jelentésű — dclta9-ösztrénepoxidot ultraibolya fénnyel történő besugárzással 13alfa-epimeijévé alakítunk. A (II) általános képletű delta9(ul-ösztrén-epoxidokat például a Tetrahedron Letters 26, 2096 (1985) helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A fotokémiai reakciót előnyösen egy merülő szerkezetben vagy egy esőfiimes-fotoreaktor segítségével végezzük, ahol sugárforrásként nagynyomású higanyégőt használunk. A szerkezet kvarc-üvegből vagy speciális üvegből áli, mely megfelelő spektrális áteresztő képességű. Előnyös oldószerek az apoláros, aprotikus oldószerek, például a hexán, ciklohexán, benzol, toluol, tetrahidrofurán, dioxán vagy ezek elegyei. A besugárzás időtartama előnyösen 1-4 óra, a megfelelő hőmérséklet —30 °C és +30 °C között van. Az (I) általános képletű termékeket kristályosítással vagy előnyösen kromatografálással tisztítjuk. A besugárzásnál alkalmazott oldatok koncentrációja 0,5—3,0 tömegszázalék. Az elért termelés 45% és 60% között mozog, A találmány szerinti eljárás során nyert új közbenső termékek a 17-oldallánc nukleofil addíciójával — mint azt az alábbiakban a 3,3-(2,2-dimetii-trimetüén-dioxi)-5alfa,10alfa-epoxi-13alfa-metjl-17béta[3-(tetrahidropirán-2-i!-oxi)-prop-l-inil]-9(l l)-gonén- 17alfa-ol előállításánál bemutatjuk — kizárólag a kívánt alfa-hidroxi-cpimerekhez vezetnek: 13,5 g propnrgii-TliP-étcr 160 ml vízmentes tctrahidrolüránnal készített oldatához 0 °C-on 76.7 ml 1,5mólos, hexános n-butíi-lítiumoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 0 °C-on, majd —20 °C-ra hűtjük le és ezen a hőmérsékleten az 1. példában leírtak szerint előállított 4,91 g 3,3-(2,2-dímetil-trimetilén-dioxi)-5 alfa,10alfa-epoxi-13alfa-metil-gon-9(ll)-én-17-on 80 ml vízmentes tetrahidroíüránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A csepegtetés befejezése után további 60 percen át keverjük —20 °C-on, majd körülbelül 2 liter vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A nyersterméket aiumíliumoxidon (Merck, semleges, Stufe III) kromatografáljuk, eluáiószerként hcxán-ctilacetát elegyet alkalmazunk. így 5,48 g (termelés az eméietileg számított 81,1 %-a) 3.3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5alfa,- 10alfa-epoxi-13a!fa-mctil-l7béta [3-(telrahidropirán- 2-il-oxi)-prop-1 -inilj-9(11 )-gonén-17alfa-olt nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. 1H—NMR (CDC13): delta — 0,86 ppm (s, 3H, 13- alfa-CH3); 0,98 (s. 3H, ketál-CHi); 1,05 (s, 3H, ketál- CI1.0: 4,32 (dd, 2H, C = C-CIl,OTHP): 4,82 (m, 1H, O-Clí O); ö,08 (m, 11U1- 11). A kívánt 11 béta-aril-szubsztitucnsek bevezetését például az EP 57 115, EP 129 499 sz. európai szabadalmi leírásokban, a DE 3 438 5000 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban vagy a Steroids 44, 349 (1984) helyett ismertetett eljárások szerint végezhetjük. Példaként a llbdta-(4-dimetilamino-fe»il)-3,3-(2,2-dimetil-trimetiién-dioxi)-13alfametil-17bcta-[3-(tetrahidropirán-2ii-oxi)-prop-l-inil]-9-gonén-5aifa,17alfa-diol előállítását mutatjuk be: 630 mg magnézium 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,05 mi metiljodidot adunk, majd 5,9 g 4-bróm-dimctil-aniliii 29 ml íetrahidrofuránual kés/.itctt oldatát csepegtetjük hozzá, olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 45 °C fölé. A magnéziumforgács teljes feloldódása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük le, 132 mg CuCl-ot adunk hozzá és 15 percen át keverjük 0 ^C-on, mialatt 1,17 g fent leírt propargiladdukt 20 ml tetrdiidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután további két órán át keverjük szobahőmérsékleten, vizes ammőniaoldaíba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket alumíniumoxidon kromatografáijuk, eluáiószerként hexán-etiiacetát elegyet használunk. így 1,24 g (az elméletileg számított 84,3%-a) 1 í béla-(4-dimctilamino-feni!)-3,3-(2,2-dimctil-trimetilén-dioxi)-13alfametil -17 béta-[3-(íetrahidropirán -2-il-oxi)-prop- 1-inil]-9-gonén-5alfa,17alfa-diolt nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. Ez a termék azonos a 0 129 499 sz. európai nyilvánosságraliozatáli iratban ismertetett termékkel. A biológiailag aktív 4,9-gonadién-3-on-végtermékké történő további átalakítást (azaz adott esetben a 17- oldallánc átalakítása, vízhasítás a jelenlevő védőcsoportok egyidejű hasítása közben) az irodalomból [például EP 129 499, EP 57 115, Steroids, 44, 349 (1984)] ismert eljárások szerint végezzük. A következő példák közelebbről mulatják Ire 11 találmányt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 2
