198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 198 080 18 hozzáadunk 9 ml 30%-os nátrium-mctilát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a toluilcsoport teljesen lehasadt (2 óra). Ezután az elegyet a szokásos módon 70 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberliter IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a sztírletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 50 ml vízben, és a vizes oldatot dietil-éterrel mindaddig újra kirázzuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a 4-toluilsav-metil-észtert teljesen el nem távolítjuk. Utána a vizes részhez hozzáadunk további 50 ml vizet, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 6 g terméket kapunk, op.: 48—60 °C. [a]p° = +38° (c = 1, víz). Összegképlet: Ci3HisN206 - 0,5 H20, molekulasúly: 307,31. 7. példa 2-0-(5-Izobutil-uracil-l-il-metil}-izcszorbid a) lépés 2-0-(5-hobutil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid 15,6 g nyers, 2,4-bisz-(trimetil-szi]il)-5-izobutil-uracilt (amelyet úgy állítunk elő, hogy 8,4 g 5-izobutiluracilt katalitikus mennyiségű ammónium-szulfát jelenlétében fölöslegben vett hexameíil-diszilazánnal az ammónia-fejlődés megszűnéséig forralunk, majd a hexametil-diszilazán fölöslegét ledesztilláljuk, és az elegyet 1—2 órán át 90 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson gázmentesítjük), és 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klórmetil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidoi feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (körülbelül 20 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban. Az oldatot 100 ml telített nátrium hidrogén-karbonát-oldattai a szén-dioxid fejlődésének megszűnéséig keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot 70%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk, hozam: 17,3 g, op.: 169-170 °C. [ajp = +45,3° (c — 2. diklór-metán). összegképlet: C23H2sN207, molekulasúly. 444,49. b) lépés 2-0-( 5-Izobutil-uracil-l -il-metilj-izoszorbid 15 g 2-Q-(izobuti!-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbidot 125 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 10 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet az észteresítés teljes lejátszódásáig szobahőmérsékleten keverjük (a reakció előre! dudását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kc.etjük, a reakció 1 óra alatt játszódik le). Után v. elegyhez hozzáadunk 80 ml hidrogén-fázisú, metaivAal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantát, és az elegyet addig keverjük, míg a megnedvesíteU indikátorpapír semleges reakciót nem mutat. Utána a gyantát kiszűrjük, és a sztírletről az oldószert csökkentett nyomáson nagymértékben ledesztilláljuk. Az olajos maradékot alaposan átkeverjük dietil-éterrel, majd az oldószert leöntjük, és a terméket egy szilikagélle! töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eíueusként kloroform és metanol 9.1 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon amorf por formájában 6 g terméket kapunk, op.: 53 -62 C. [ajp = 4-34,5° (c = 1, víz). Összegképlet: C15H22N20g • 0,25 1120, molekulasúly: 330,86. 8. példa 2-0-f 5-n-Hexil-uracil-l -il-meíii)-izoszorbid a) lépés 2-0-{ 5-n-Hexil-uracil-liI-mctil}-5-0d 4-toluil)izoszorbid 17 g nyers 2,4-bisz-(lrimetil-szilii)-5-n-hexil-uracilt (amelyet 9,8 g 5-n-hexil-maci!ból kiindulva, ás a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 16,5 g, az 1. példa a) lépésében'leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metiI-5-0-(4-to!uil)izoszorbidot. A reakció végpontját vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg (körülbelül 1 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláíjuk, és az üvegszerű maradékot feloldjuk dietil-éterben. Az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben állni Hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Hozam: 19 g, op.: 104—106 “C. [a£° = 3-48° (c — 2, diklór-metán). összegképlet: C23H32N207> molekulasúly: 472,55. b) lépés 2-04 5 -n-Hexil-uracil-1 -il-tnetilj-izoszorbid 18,5 g 2-0-(5- n-ltexii uracil 1 -il-mctil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid, 100 ml metanol és 12,5 ml 30%-os nátrium-mctilát-oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (1 óra). Utána az elegyet 100 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a sztírletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil:acetátot használunk. A megfelelő g 10 15 2C 25 30 35 40 45» 50 55 60 63 10
