198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 198 080 20 frakciókról az oldószert ledesztillálva, viasz-szerű anyag formájában 3,5 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: körülbelül 50—55 °C. [a]p = +29,5° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C17H26N206 > 0,5 H20, molekulasúly: 363,42. 9. példa 2-0-( 5-Hidmxi-mstil-uracil-l -il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-(5-Hidroxi-metil-uracil-l-il-metil)-5-0-( 4-toluiljizoszorbid 18 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-hídroxi-metil-uracilt (amelyet 5-hidroxi-metil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-mctil-5-0-(4-toluil)izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten állni hagyjuk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (2 óra). Utána az oldószert le desztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 75 ml metanolban. Az oldatból a termék kikristályosodik, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és az így kapott nyersterméket 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 13 g, op.: 192-193 °C. [cü]q° = +49,3° (c = 2, dimetil-formamid). összegképlet: C20H22N2O8, molekulasúly: 418,61. b) lépés 2-0-(5-Hidroxi-metil-uracil-l-il-metil)-izoszorbid 16,7 g 2-0-(5-hidroxi-metil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4- toluil)-izoszorbidot feloldunk 220 ml metanolban, hozzáadunk 32 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen le nem játszódik (2,5 óra). Utána az elegyet 120 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR- 120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, eközben az elegyet forrásig melegítjük, majd a gyantát forrón kiszűrjük, és 150 ml forró metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 0—5 °C hőmérsékletre hű tjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,7 g, op.: 177—178 °C [ajj^ = +36,5° (c = 1, víz). Összegképlet: Ci2Hi6N207, molekulasúly: 300,27. 10. példa 2-0-( 5-Trifluor-metil-uracü-l -il-metil)-izoszorbid 16,2g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-trifluor-metiI-uracil (amelyet 5-trifluor-metil-uradlból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) 50 ml szárított kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0- (4-toluil)-izoszorbidot, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes lejátszódását nem jelzi (48 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az üvegszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot 2 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékként kapott nyers 2-0-(5-trifiuor-metil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izorbidot feloldjuk 225 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet mindaddig szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen 1c nem játszódik. Utána az elegyet 200 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert Icdesztilláljuk. Az így kapott, kristályos maradék analitikai tisztaságú. Hozam: 4,8 g, op.. 155-158 °C. [a]ß = +55° (c = 1, metanol), összegképlet: Ci2Hi3F3N206, molekulasúly: 338,25. 11. példa 2-0-\E-5{2-Bróm-vinü)-uracil-l-il-metiÍ)-izoszorbid a) lépés 2-0-[E-5-(2-Bróm-viml)-uracil-l-i!-metil]-5-0- (4-toluilj-ízo szór bid 18,1 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-[E-5-(2-bróm vini!)-uracil]-t (amelyet 10,85 g E-5-(2-bróm-vinil)uracilból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) cs 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4 -toluE)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakció lejátszódása után (körülbelül 7 óra) az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot 50 ml metanollal keverjük. Kis idő múlva a termék kikristályosodik, a kristályos anyagot kiszűrjük, és a kapott nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 14g,op.: 117—120 °C. [a]y = +42° (c = 1, diklór-metán). összegképlet: C2iII2iBrN207, molekulasúly: 493,33. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
