198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 198 080 8 tercier amitiok a tri-(rövidszéniáneú alkil)-aminok, mint például a trimetil-amin, trietil-amin, trüzopropilamin, Hünig-bázis (diizopropil-etil-amin), valamint a helyettesítetlen és helyettesített heterociklusos aminok, mint például a piridin, 4-dimetiIaminopiridin, kinoiin és más, hasonlók. A reakciók időtartamát és hőmérsékletét az adott módszernek megfelelően választjuk meg, és ezek igen széles határok között változhatnak. Nagy általánosságban a (IX) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekké való átalakításához használhatunk bármely olyan módszert, amely alkalmas a nukleozid-kötés kialakítására. A szakemberek előtt ismeretes, hogy e célra kellő számú módszer, és ezek sok változata áll rendelkezésünkre. így például ezen eljárások közül néhányat a szakirodalomban az alábbi neveken említenek: Hilbert—Johnson-reakció, Koenigs—Knorr-szintézis, szililezési eljárás, Friedel-Crafts-katalizált szililezéses módszer, ömlesztéses eljárás, valamint e módszerek megfelelő változatai. Ezt a témát tárgyaló összefoglaló cikkeket találunk többek között a következő művekben: Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry (A nukleinsavak kémiájának alapelvei), I. kötet, 95. oldal, Academic Press, 1974; Nucleoside Analogues (Nukleozidanalógok), 35. oldal, Plenum Press, 1979; és Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds (Ródd: A szénvegyületek kémiája), IV. kötet, L, 125. oldal, Elsevier, 1980. Az így előállított (X) általános képletű, ahol R6 és B jelentése a fent megadott, vegyületek már bizonyos (I) általános képletű vegyületeket képviselnek, különösen olyanokat, ahol R jelentése hidrogénatomtól vagy foszfátcsoporttól eltérő. E vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el, és tisztíthatjuk meg. Kívánt esetben e vegyületeket ezután átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyülctekké, valamint a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóivá, és előnyösen gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sóivá. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, akkor ezt az átalakítást úgy végezzük, hogy lehasítjuk az R6 helyén szereplő védőcsoportot. Ha R6 jelentése alifás vagy aromás acilcsoport, akkor ezt a nukleozidok védőcsoportjainak kémiájában szokásos, önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például ammóniával és metanollal végzett átészteresítés útján, nátriummetilát vagy kálium-metilát és metanol alkalmazásával, vagy pedig egy bázikus ioncserélővel metanolban. Ha R6 jelentése benzilcsoport, akkor ezt is önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például katalitikus hidrogénezéssel, katalitikus transzfer hidrogénezéssel, vagy bór-tribromiddal vagy trimetil-szililjodiddal való kezelés útján. Az R helyén foszfátcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel, úgy állíthatjuk elő, hogy az fc helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely szokásos foszforilező reagenssel, mint például foszfor-oxi-trikloriddaJ reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületek sói, amelyek előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a találmány oltalmi körébe, a szervetlen vagy szerves savakkal, és előnyösen a gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sók. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, acetátok, oxalátok, fumarátok, malátok, maleátok, malonátok, tartarátok, laktátok, citrátok, szalicilátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluolszulfonátok és a naftalin-szulfonátok. Az új vegyületek ilyen és más sóit, például a pikrátokat szükség esetén a szabad bázisok tisztítására is használhatjuk, c célból a szabad bázist sóvá alakítjuk, a sót elkülönítjük, és szükség esetén átkristályosítjuk vagy valamely más módszerrel megtisztítjuk, majd a megtisztított sóból újra felszabadítjuk a bázist. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan, különleges farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek, amelyet egyetlen, korábban leírt izohexid-származék sem mutat. E vegyüieteknek citosztatikus, vírusellenes, enzimgátló és az immunrendszert serkentő Íratásaik vannak, emellett toxieitásuk csekély, és így e vegyületeket többek között citosztatikumokként, vírusellenes szerekként, és az immunrendszert serkentő szerekként használhatjuk. így a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyszer-hatóanyagokként használhatjuk, különösen a rák és a vírusok által okozott betegségek megelőzésére és gyógyítására, valamint az immunrendszer zavarainak kiküszöbölésére. E célból a találmány szerinti vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel adagolhatjuk. Az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adagolhatjuk például orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át), nazálisán (az orron át), helyileg (beleértve a szájüregen át való, a nyelv alá helyezett készítmények formájában és a szemészeti úton való adagolást), vagináiisan (a hüvelyen át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével, beleértve a bőr alá, izomba, vénába, a bőrbe, az agykamrába vagy a gerinccsatornába való adagolást), valamint a bőrön át is. Az így alkalmazott gyógyászati készítmények 0,1% és 99,9% közötti mennyiségű, jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. Az alkalmazott dózis az elérni kívánt céltól, az adagolás módjától, a betegség súlyosságától és a kezelőorvos értékelésétől függ. Az alkalmazott dózis testsúly-kilogrammonként 0 1 mg és 300 mg között van, naponta egyszer vagy többször, és előnyösen testsúly-kilogrammonként 1 mg és 50 mg között, az alkalmazott mennyiséget lehet egyszeri vagy több részre osztott dózis formájában beadni. A gyakorlatban az 1 mg és 250 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységek napi egyszeri vagy többszöri beadása feltehetően megfelelő lesz. A jelen találmány szerinti vegyületek adagolására alkalmas gyógyszerformák lehetnek bármely olyan készítmény-formák, amelyek a fentiekben említett adagolási módszerekkel beadhatók, és amelyek a szakemberek előtt ismeretesek, ilyen gyógyszerformák például a porok, granulátumok, tabletták, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
