198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 198 080 10 kapszulák, kúpok, szuszpenziók, oldatok, injekciós készítmények és a bőrön át való adagolásra alkalmas rendszerek. E gyógyszerformák előállításához használhatunk szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú töltőanyagokat és hígítószereket. Ilyen hígítószerek például az ízjavítószerek, kötőanyagok, csúsztatószerek, emulgeálószerek és más hasonlók. Ilyen segédanyagok például a keményítő, mint például a burgonya-keményítő és a gabona-keményítő, a cukrok, mint például a laktóz, szaccharóz, glükóz, mannit és a szorbit, továbbá a cellulóz-féleségek, mint például a kristályos cellulóz, metil-cellulóz, kalciumkarboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-ceüulóz és a hidroxi-propil-cellulóz, továbbá bizonyos szervetlen anyagok, mint például kálium-foszfát, kalciumszulfát, kalcium-karbonát, valamint atalkum, zselatin, gumiarábikum, polivinü-pirrolidon, ezenkívül a felületaktív anyagok, mint például a zsírsav-gliceridek, és a zsírsav-szorbitán-észterek, a szaccharóz zsírsavészterei, a poliglicerin és más, hasonlók. Az alábbiakban megadunk néhány példát a jelen találmány szerinti (I) általános képlctű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények összetételére. Tabletták: jelen találmány szerinti vegyület 100 mg laktóz 200 mg keményítő 50 mg polivinil-pirrolidon 5 mg rnagnézium-sztearát 4 mg. Kenőcs:: jelen találmány szerinti vegyület 0,5 g glicerin 15,0 g Macrogol 300 20,0 g políetiién-gíiko! 1500 64,5 g A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. Az [a]p° jelzés az adott vegyület optikai forgatóképességét adja meg 20 °C hőmérsékleten, a nátrium D-vonalára vonatkoztatva. Az optikai forgatóképesség értéke után zárójelben megadjuk a méréshez használt oldat koncentrációját, így például c = 1 azt jelenti, hogy 100 ml oldatban 1 g anyag van oldva, és a koncentráció-adat után megadjuk a méréshez használt oldószert. 1. példa 2-0-(UraciTl-iTmetil)-izoszorbid a) lépés 2-0-Klór-metil-5-0-(4-toluii)-izoszorbid 66 g 5-0-(4-toluii)-izoszorbid (amelyet a 67,964 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítunk elő) és 15 g paraformaldehid 120 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten, hűtés közben gázalakú sósavval telítünk, ennek során tiszta olda ot kapunk. Az oldatot 15—20 órán át 0—5 °C hő i'érsékleten állni hagyjuk, az elvált vizet leválasztjuk, és az oldatot kalcium kioridon megszárítjuk. A szárítószerí kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott olaj elderzsölés során kikristályosocik. A nyerstermék hozama: 85 g. A nyersterméket diklór-meíán és n-hexán elegyéből átkristáiyosítva analitikaiig tiszta terméket kapunk, op.: 85-87 °C; [aj^° = -1-63° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CisHnClOs, molekulasúly: 312,76. b) lépés 2-0-( Vracü-1 -il-metil)-5-0-( 4-toluil)-izoszorbid 12,8 g 2,4-bisz-(trimctil-szilil)-uracilt (amelyet úgy állítunk elő, hogy maciit fölöslegben vett hexametildiszilazánnaí az ammónia-fejlődés megszűnéséig forralunk, majd ezután a terméket csökkentett nyomáson le desz till áljuk) és 16 g nyers 2-0-klőr-meíil-5-0-(4- toluii)-izoszorhidot feloldunk 50 ml vízmentes kioroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (körülbelül 2 óra). Ezután az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 mi diklór-mefánban. Az oldathoz hozzáadunk 100 ml telített, vizes náírium-hidrogén-karbonát-oldatot, és az elegyet a gázfejló’dés megszűnéséig erélyesen keverjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton rnegszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert lcdesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot 50 ml metanolból átkristályosítjuk, ily módon 12,7 g terméket kapunk, op.: 134 °C. [otJ|° = +59,8° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C^IUoN.éOt, molekulasúly: 388,39. c) lépés 2-0-(Uracil-l-il-metil}-izoszorbid 11,65 g 2-0-(uiaciÍ-l-ü-metil)-5-0-(4-toiuil)-izoszorbidot 160 ml metanolban szuszpendáíunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 9 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten mindaddig keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nc-m játszódik (körülbelül 2 óra). Utána az oldatot 90 ml, hidrogén-fázisú, metanollal kimosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml metanolban melegítve feloldjuk, az oldatból lehűlés során kristályos anyag válik ki. Ezt a terméket kiszűrjük, metanollal, majd dietil-étcrrcl mossuk, és csökkentett nyomáson rnegszárítjuk. Hozam. 6,1 g, op.: 161 °C. (a]2D° = +41° (c= 1, víz). Összegképlet: CuHi4N206, molekulasúly 270,25. g 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
