198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 198 080 6 a klór-metil-vegyülcteket egyszerűen, önmagában ismert módszerekkel átalakíthatjuk a megfelelő brómmetil- vagy jód-metil-származékokká. Az A helyén aciloxicsoportot tartalmazó (IX) általános képlctű vegyületcket önmagában ismert módszerekkel, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogén-metil-származékokat egy sav alkálifém-sójával reagáltatjuk. Alkálifém-sókként főleg nátrium- és káliumsókat, előnyösen nátrium-acetátot vagy kálium-acetátot használunk. E reakciót általában valamely oldószerben végezzük, alkalmas oldószerek a dimetilformamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, tetraliidro-furán, dioxán, acetonitril és az aceton. A reakciót —50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —10 °C, és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, és a reakció 1—24 óra alatt játszódik le. A kiindulási anyagokként használt (VIII) általános képletű vegyületek legtöbbje ismert, vagy önmagában ismert módszerekkel előállítható. Másrészt, a (IX) általános képletű vegyületek új köztitermékek. Példaképpen megemlítjük az alábbi új, ilyen köztitermékeket: 5-0-acetil-2-o-kiór-metil-izoszorbid, 2-0-acetil- 5-0-klór-metil-izoszorbid, 5-0-acetil-2-0-klór-metil-izomannid, 5-0-acetil-2-0-klór-metil-izoidid, 5-0-benzoil-2-0-klór-mctil-izoszorbid, 2-0-bcnzoil-5 -0-klór-metil - izoszorbid, 5-0-benzoil-2-0-klór-metil-izomannid, 5-0- benzoil-2-0-klór-metil-izoldid, 5-0-(4-klór-benzoil)-2- O-klór-metil-izoszorbid, 2-0-(4-klór-benzoil)-5-0 klórmetil-izoszorbid, 5-0-(4-klór-benzoil)-2-0-klór-metilizomannid, 5-0-(4-klór-benzoil)-2-0-klór-metil-izoidid, 2-0-klér-metiI-5-0-(4-toluil)-izoszorbid, 5-0-klór-metil-2-0-(4-toluil)-izoszorbid, 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)izomannid, 2-0-klór-meíil-5-0-(4-toluíl)-izoídid, 2-0- klór-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid, 5-0-klórmetil-2-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid, 2-0-klór-metil- 5-0-(2-nitro-benzoii)-izomannid, 2-0-klór-metii-5-0-(2- nitro-benzoil)-izoidid, 2-0-benzil-5-0-klór-metil izoszorbid, 5-ö-bcn/i!-2-0-klór-metil-izoszorbid, 5-0-benziI-2-0-kldr-metil-izomannid, 5-0-benzil-2-0-klór-metilizoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-acetil-izosz,orbid, 5-0- acetoxi-metil-2-0-acetii-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metil- 5-0-acetil-izomannid, 2-0:acetoxi-metil-5-0-acetil-izoidid, 2-0-acctoxi-mctil-5-0-bcnzoiI-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0-benzoil-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metil-5-0- benzoil-izomannid. 2-0-acetoxi-metil-5-0-benzoil-izoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-klór-benzoil)-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0-(4-klór-benzoil)-izoszorbid, 2-0- acetoxi-metil-5-0-(4-klór-benzoil)-izomannid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-klór-benzoil)-izoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0-(4- toluil)-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izomannid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izoidid, 2-0- acetoxi - metil -5- 0- (2 - nitro -benzoil) -izoszorbid, 5-0- acetoxi-metil -2 -0-(2- nitro - benzoil) -izoszorbid, 2-0- acetoxi-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izomannid, 2-0- acetoxi-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-benzil-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0- benzil-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metU-5-0-benzil-izomannid és 2-0-acetoxi-metil-5-0-benziI-izoidid. Az eljárás következő lépésében — amely a találmány szerinti eljárás — a (IX) általános képletű, ahol R6 és A jelentése a fent megadott, vegyületeket önmagában ismert módszerekkel átalakítjuk a (X) általános képletű, ahol R6 és B jelentése a fent megadott, vegyületekké, mégpedig vagy oly módon, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű, ahol B jelentése a fenti, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisokkal reagáltaíjuk, vagy pedig e (IX) általános képletű vegyületeket az említett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok védett származékaival reagáltaíjuk. A (XI) általános képletű, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok védett származékain olyan származékokat értünk, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy valamely (X!) általános képlctű bázist a nukleozidok kémiájában szokásosan alkalmazott védöcsoporttal védünk, ilyen védőcsoportok például az alifás vagy aromás acilcsoportok, és különösen az acetilcsoport, és a benzoilcsoport. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket a nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok szililezett származékaival reagáltaíjuk, szililezett származékokon olyan vegyületeket értünk, amelyek előállítása céljából a (XI) általános képletű bázisokat írialkil-szilii-halogenidckkel, és különösen trimetil-szilil-kloriddal, vagy pedig hexaalkil-diszilazánokkaí, és kük nősen hexametil-diszilazánnal, vagy pedig ezek keverékeivel reagáltaíjuk. Az ilyen, szililezett származékokat a szakemberek előtt ismeretes módszerekkel állíthatjuk elő, és e származékok kivétel nélkül mind új vegyületek. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket, az említett nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok fém-sóival reagáltatjuk, fémsókon általában nehézfém-sókat, és előnyösen ezüst- és higany-sókat értünk; a bázisok fém-sóit vagy előre elkészítjük, vagy célszerűen magában a reakcióelegyben állítjuk elő. E célból a reakcióelegyhez valamely szervetlen vagy szerves sav megfelelő fémsójának, általában nehézfém-sójának, és előnyösen ezüst- vagy higany-sójának a reagensekkel egyenértékű vagy katalitikus mennyiségét adjuk, alkalmas} ilyen sók, például az ezüst-karbonát, ezüst-oxid, higany-klorid, higany-aceíát, higany-bromid és a higany-cianid. Eljárhatunk ezenkívül úgy is, hogy a (IX) általános kcplc-tű vegyületeket az említett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok alkoxi-származékaival reagáltatjuk, az alkoxi-származékokban szereplő alkoxiesoport általában rövidszénláncú alkoxicsoport, és különösen metoxiesoport vagy etoxiesoport. Valamennyi fenti esetben a reakciókat elvégezhetjük a reagensek sztöchiometrikus mennyiségével (a reakcióegyenlet által megszabott moláris arányokban), vagy valamelyik reagens fölöslegével, és szükség esetén valamely alkalmas oldószer jelenlétében. Alkalmas ilyen oldószerek például a diklór-metán, diklór-etán, kloroform, tiiklór-etán, acetonitril, dioxán, tetraliidro-furán, dimetil-formamid, szulfolán, benzol, toluol, xiiol, klór-benzol, szén-diszulfid, széntctraklorid és a nitro-metán. A szililezett bázisokkal végzett reakciót szükség esetén Lewis-savak jelenlétében is végrehajthatjuk. Alkalmas ilyen Lewis-savak például a szilícium-tetraklorid, ón-tetraklorid, titántetraklorid, cink-klorid és a bór-trifluorid. A szabad heterociklusos bázisokkal lejátszódó reakció elegyébe célszerűen tercier amin okát is adunk, alkalmas ilyen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
